康方生物将自主研发的PD-1单抗的全部与CTLA-4单抗的抗原结合部分融合在一起,形成具有PD-1和CTLA-4双重靶向能力的双特异性单克隆抗体卡度尼利。


该抗体一方面可竞争性结合CTLA-4解除T细胞激活阶段的抑制性因素,激活大量效应T细胞从淋巴结运往全身各处。另一方面,卡度尼利单抗可竞争性结合效应T细胞上的PD-1,解除肿瘤细胞上的PD-L1对其的抑制,从而正常发挥免疫杀伤作用。


卡度尼利单抗“一药双靶”的设计,不但具有PD-1单抗和CTLA-4单抗联合疗法的协同疗效,还实现了比双免疫联合方案更好的安全性。由于外周组织中的T细胞很少同时表达PD-1和CTLA-4,且通常处于单表达的状态。卡度尼利单抗在外周环境中,大多数情况下不能发挥其全部的结合能力。然而,当这些T细胞浸润到肿瘤组织内部时,其表面的PD-1和CTLA-4会达到高度共表达状态。所以,当卡度尼利单抗进入肿瘤微环境时,就可以充分发挥其独特的双功能四价结构优势,与共表达PD-1和CTLA-4的T细胞进行频繁的交替结合甚至多价结合。这种特性使卡度尼利单抗经静脉给药后更容易滞留在肿瘤组织当中,从而使外周组织中的药物浓度逐渐下降,为更强的疗效和更好的安全性提供了保障。

此外,卡度尼利单抗与靶蛋白结合后,还能通过受体介导的内吞作用将靶蛋白内化到细胞内降解掉,不断降低T细胞膜表面PD-1和CTLA-4的表达水平,从而逆转T细胞耗竭,维持T细胞的效应功能。

卡度尼利单抗通过Fc段结构改造实现了Fc效应沉默,消除了诱导巨噬细胞分泌白介素6(IL-6)和白介素8(IL-8)的ADCR活性,避免肿瘤相关巨噬细胞带来的免疫抑制效应。与此同时,卡度尼利单抗通过不断诱导免疫细胞分泌白介素2(IL-2)和伽马干扰素(IFN-Y)等肿瘤杀伤因子持续消灭肿瘤细胞。由此可见,卡度尼利单抗能全面兼顾地解除细胞内外的多种肿瘤免疫抑制性因素,多途径恢复肿瘤微环境的“免疫正常化”,使肿瘤细胞无处遁形。

卡度尼利单抗采用IgG1亚型结构,稳定性大幅提高,不易与自身或体内其他抗体分子聚集,从而在不影响人体正常体液免疫的同时,还能有效减少“假进展”和“超进展”的发生。IgG1易于纯化,宿主蛋白残留低,能有效减少发热和输注反应发生率。

卡度尼利Fc端效应的沉默设计,其完全去除了ADCC、ADCP、CDC效应引起的效应T细胞损耗和免疫不良反应,安全高效源自独特的向瘤富集效应,肿瘤组织浓度高,外周组织浓度低,有效降低免疫细胞对于正常组织的伤害。



