行业观察~体内CART产业化所面临的挑战

Jennifer Moody

vice president of external innovation at Danaher Corp.

Bruce Thompson

chief technology officer 

at Kincell Bio

Dominic Mancini

vice president of operations 

at OrganaBio

从体外到体内究竟意味着什么？

体外CAR-T疗法的成功离不开对关键变量的精准掌控。从起始T细胞的选择、激活条件的优化，到转导效率和剂量的定义，每一个环节都经过了十多年的反复试验和优化。这种高度可控的过程使得体外CAR-T疗法在某些血液肿瘤中取得了显著疗效。

然而，当我们将目光转向体内CAR-T疗法时，情况却截然不同。一旦载体被系统性地注入患者体内，我们便失去了对许多关键变量的直接控制。例如，哪些细胞会被修饰？每个细胞中会插入多少拷贝？修饰后的细胞群体会如何分布和扩增？这些问题的答案不再由实验室决定，而是交给了患者的机体。

正如Danaher Corp.副总裁Jennifer Moody所言：“当我们回顾整个生物学过程——从系统性递送到细胞进入、表达和功能实现——仍然有大量未知因素需要探索。将体内CAR-T疗法与已经优化了十余年的自体CAR-T疗法进行直接比较，无疑是一个极高的标准。”

这种“控制权”的丧失带来了诸多实际问题：非目标细胞的转导、异质性细胞群体的形成、以及剂量与疗效之间的模糊关系。但这些并非失败，而是设计上的固有限制。体内CAR-T疗法并不是简单地省略了制造步骤，而是一种依赖生物系统的新模式。

T细胞的复杂性

T细胞的多样性是体内CAR-T疗法面临的另一大挑战。尽管许多研究将T细胞视为一个统一的靶点，但它们实际上包含了多种亚群，每一种都有不同的分化状态、代谢适应性和功能特性。例如，记忆T细胞可能更持久，而耗竭型T细胞则可能降低治疗效果。

在体外CAR-T疗法中，科学家可以通过筛选和富集特定亚群来优化治疗效果。但在体内环境中，这种可选性几乎不存在。尤其对于那些经历过多次治疗的患者来说，他们的内源性T细胞可能已经处于功能失调或耗竭状态。这使得体内CAR-T疗法在某些情况下甚至比体外疗法更具挑战性。

此外，在自身免疫性疾病中，修改一个已经紊乱的免疫系统可能会引发意想不到的后果。如何精确调控哪些细胞被修改、修改到什么程度，成为了一个亟待解决的问题。

载体选择与持久性

载体的选择是体内CAR-T疗法的核心问题之一。慢病毒载体因其能够通过基因组整合实现持久表达而备受青睐，尤其是在需要长期CAR表达的肿瘤治疗中。然而，这种持久性也伴随着风险：随机整合可能导致不可预测的副作用，而系统性递送进一步增加了评估这些风险的难度。

相比之下，基于脂质纳米颗粒（LNP）和mRNA的技术提供了短暂表达的优势，避免了整合相关的风险，也带来了新的挑战：如何确保足够的功能性递送？如何应对患者间差异导致的靶向效率波动？

最终，载体的选择应由临床需求和生物学特性决定，而非单纯的技术便利性或平台熟悉度。正如Kincell Bio首席技术官Bruce Thompson所说：“我们需要重新思考如何定义和测量活性成分。在体内CAR-T疗法中，真正的‘药物’是患者体内生成的修饰T细胞，而不是我们递送的载体。”

监管与商业化的双重考验

监管框架的不确定性是体内CAR-T疗法面临的另一大障碍。现有的法规并未为这种“体内生成活性成分”的疗法做好准备。它既不是传统的基因疗法，也不是典型的细胞疗法，而是介于两者之间的一种混合形式。这种独特性要求开发者提供更为详尽的科学依据，以证明其控制策略、放行标准和长期安全性监测的合理性。

在商业化方面，认为降低生产成本就会自动带来更低定价和更佳可及性的想法可能过于天真。历史经验表明，先进疗法的定价更多取决于临床价值和研发投入，而非单纯的制造成本。如同异体细胞治疗面临的情况，生产成本下降并未直接拉低终端价格。即使体内CAR-T疗法能够减少部分操作费用，其高昂的研发成本和复杂的递送技术仍可能使其价格居高不下。除非支付模型发生变革，否则单纯的技术进步难以重置经济逻辑。 

总结与展望

体内CAR-T疗法无疑为细胞与基因治疗领域打开了一扇新的大门。它不仅简化了制造流程，还为那些无法接受体外疗法的患者提供了新的希望。而本次研讨更有价值的结论是：体内CAR-T并非体外CAR-T的升级版，而是一种本质不同的治疗范式。将两者进行简单类比，可能正在阻碍其发展。

未来，体内CAR-T疗法是否会取代体外疗法，还是与之共存？这或许不是一个非此即彼的问题。更可能的情况是，人们将根据适应症、患者状况和疾病特点选择合适的技术。