2025年肿瘤临床试验适应性设计白皮书

一句话核心结论：

传统的“3+3”肿瘤一期临床试验设计已过时。在FDA“Project Optimus”等新规要求下，药企必须采用更智能、高效的“适应性设计”（如BOIN、CRM、BLRM），以更快、更准地找到最佳治疗剂量（OBD），而非仅仅是最大耐受剂量（MTD），从而加速新药上市并惠及患者。

关键信息归纳：

1. 为什么传统“3+3”设计不行了？

• 目标落后：只找“最大耐受剂量”（MTD），但现代靶向药和免疫药的最佳疗效往往出现在低于MTD的剂量。
• 效率低下：统计上不精准，正确找到MTD的概率只有30%-60%；大量患者被分配到无效或毒性过大的剂量组。
• 监管压力：FDA的“Project Optimus”项目明确要求，必须提供更全面的剂量优化数据，证明所选剂量是平衡了疗效与安全性的“最佳生物剂量（OBD）”。

2. 什么是适应性设计？

• 核心思想：不再是僵化的“走一步看一步”，而是利用实时数据和统计模型，动态调整后续患者的入组剂量，让试验过程更智能、更高效。
• 两大类别：
• 模型辅助型（如BOIN, mTPI-2）：规则简单透明，易于执行，统计效率远超3+3，是很好的入门选择。
• 模型驱动型（如CRM, BLRM）：使用复杂的贝叶斯统计模型，能最精准地找到OBD，但对统计团队和软件要求高。

3. 主流适应性设计详解

• BOIN (Bayesian Optimal Interval) 最受欢迎的模型辅助设计。它通过预设的毒性率区间来决定升降剂量，简单、安全、高效，已被FDA广泛接受。
• CRM (Continuous Reassessment Method) 经典的模型驱动设计。利用所有已入组患者的数据，持续更新对剂量-毒性关系的理解，统计效率最高，但实施复杂。
• BLRM (Bayesian Logistic Regression Model) CRM的升级版，特别擅长处理联合用药等复杂场景，并能整合历史数据和患者特征，是目前最前沿的方法。

4. 如何选择合适的设计？

• 没有最好，只有最合适。选择取决于：
• 药物特性：细胞毒药物（陡峭毒性曲线）适合CRM/BLRM；靶向/免疫药（平缓曲线）适合BOIN。
• 运营能力：是否有强大的统计团队和IT系统支持？
• 监管策略：是否需要与FDA早期沟通？
• 关键建议：对于大多数希望平衡效率与可行性的公司，BOIN是一个理想的起点。

5. 成功实施的关键：不只是统计，更是运营

• 跨职能团队：需要医学、统计、运营、数据管理团队的紧密协作。
• 技术平台：需要强大的EDC（电子数据采集）系统和实时数据分析工具。
• 站点培训：确保研究中心理解并能正确执行复杂的适应性方案。

总结给药企研发负责人听：

这份白皮书是一份清晰的行动指南。

• 不要再用过时的3+3设计，它不仅效率低，更可能无法满足FDA的最新要求，导致后期开发受阻。
• 拥抱适应性设计，尤其是像BOIN这样已被广泛验证的方法，可以让你的临床试验更快、更省、更成功。
• 成功的关键在于整合：将先进的统计方法与强大的运营执行力相结合，才能真正释放适应性设计的潜力，加速将救命新药带给患者。