AI生物学的终极考题
BioTender | AIVC
在显微镜的视野下，人类细胞看似渺小，实则蕴藏着惊人的复杂性—一个细胞中有 约42万亿个分子 在无休止地运动、反应与重组。仅蛋白质就超过 4200万种，再加上碳水化合物、脂质与核酸，这片微观世界，比任何巴洛克建筑都更繁复、更精密。
细胞的质膜像城市边界，细胞器是功能分区；而细胞质则是一座化学实验室，分子间的反应、运输与信号几乎以毫秒为单位展开。在细胞核中，数千个基因此起彼伏地开关、转录、翻译，将看似混乱的化学洪流编织成有序的生命乐章。
然而，这一切的规律—至今仍超出人类的理解与预测能力。
“AI能否理解生命？”
过去二十多年，科学家不断尝试用计算机重建生命的内部逻辑。从最初的代谢方程与动力学模型，到如今的数据驱动神经网络，我们正迈向一个新的边界—AI驱动的“虚拟细胞（Virtual Cell）”。
在人工智能掀起浪潮的今天，研究者希望为生物学迎来自己的“ChatGPT时刻”。
“我们想要那种令人振奋的时刻，像ChatGPT之于语言那样，AI之于细胞。”
People want this kind of moment for biology.
——Kasia Kedzierska，艾伦研究所（Allen Institute）
从方程到智能：
虚拟细胞的25年
这一切始于1990年代末。
那时的研究者试图用成百上千个方程，去描述细胞内的化学反应网络。他们称之为“全细胞模型（Whole-Cell Model）”。
2012：第一个“硅基细胞”
斯坦福大学的 Markus Covert 实验室与 Jonathan Karr 合作，以拥有最小基因组的细菌 Mycoplasma genitalium 为蓝本，构建了世界上首个可计算的完整细胞模型。它包含700种代谢物、1100条反应路径、并能在虚拟环境中模拟细胞的生长、分裂与代谢循环。
This chalkboard from 2012 depicts elements that went into the first published computational model of a whole cell, from Markus Covert’s lab
2022：细胞变“立体”
伊利诺伊大学的 Zan Luthey-Schulten 团队进一步突破，利用冷冻电镜三维成像重建了“极简细菌”模型。在超级计算机上模拟细胞生命的20分钟，需要高性能GPU整整8至10小时的计算。
新阶段：
AI让细胞“自学成才”
真正的转折点，来自AI。传统模型依赖人工设定的方程与参数，而AI模型能直接从海量实验数据中自我学习细胞规律。这类模型的代表，被称为—细胞基础模型（Cell Foundation Models）。
类似GPT这样的语言大模型，它们不是被“教”生物学，而是从数据中领悟生物学。
Geneformer：
AI发现新药的第一步
2023年，UCSF的 Christina Theodoris 团队在《Nature》上发表了一个名为 Geneformer 的模型。
它从近 3000万个人类细胞的基因表达数据 中学习，掌握了基因间的相互作用网络。团队随后让 Geneformer 预测心脏疾病中可能的关键基因，并用 CRISPR 实验验证：当他们关闭两个模型预测的基因后，原本功能受损的心肌细胞重新恢复了收缩能力。这意味着，AI不只是能“看懂”细胞，还可能指出药物靶点。
“Geneformer让我们第一次看到AI如何直接加速药物发现。”
The results show Geneformer could point to new directions and accelerate drug discovery
——Christina Theodoris
TranscriptFormer：
跨越物种的虚拟细胞
而另一项更具野心的计划来自 Chan Zuckerberg Initiative（CZI）。由 Steve Quake 与 Theofanis Karaletsos 领衔的团队在2025年推出 TranscriptFormer 模型。它的训练数据涵盖 12个物种、1.12亿个单细胞，包括人、小鼠、线虫、海绵、疟原虫等。
跨物种泛化能力：可识别未见过物种的细胞类型；
零样本学习：无需额外训练即可识别感染细胞、预测药物作用；
多任务适应性：在分类罕见细胞类型方面超过 scGPT 与 Geneformer。
Karaletsos 称，这只是开始：“TranscriptFormer 可能是我们能造出的最‘笨’的虚拟细胞。从这里开始，它只会越来越聪明。”
TranscriptFormer is the “dumbest model we will ever build.”
现实与质疑：
AI模型还不够“聪明”
然而，并非所有科学家都信心满满。
微软研究院的 Alex Lu 指出，许多AI细胞模型在关键任务上并未优于传统模拟；甚至有研究显示，简单的数学公式在预测基因调控上更精准。
Despite the hype, [the models] are underperforming
更大的问题在于：
数据仍然稀缺。目前缺乏类似PDB的统一“Cell Data Bank”；
模态单一。多数模型只基于转录组数据；
评测混乱。各团队使用的标准不一，难以横向比较。
德国TUM的 Fabian Theis 提出一个重要观点：
“如果AI真的理解生物学，那这种理解应该在零样本阶段就能体现。而不是依赖大量微调。”
If they are inferring a fundamental understanding of biology, it should be true before we fine-tune
未来：
从虚拟细胞到“数字生命体”
尽管质疑声不断，但几乎所有专家都认为—AI驱动的细胞建模只是时间问题。
未来的方向已经浮现：
多模态融合：整合转录组、蛋白质组、空间组学与影像数据。
数据基础设施：建立类PDB的全球细胞数据库。
系统级模拟：由虚拟细胞 → 虚拟组织 → 虚拟器官 → 虚拟人体。
科学智能体：模型不只是分析，而是能提出假设、设计实验、撰写结果。
Allen Institute 的 Kedzierska 总结得很坦率：
“我不会放弃这些模型。每一次失败都在告诉我们——生命的规则，究竟隐藏在哪里。”
重建生命的语言
从最早的方程，到如今的AI，科学家正在尝试用“计算”重新书写生命。如果说 AlphaFold 曾让蛋白质折叠问题告一段落，那么虚拟细胞的目标，是让我们真正理解“生命如何运作”。
正如Fabian Theis所说：“One model that rules them all—一个能解释所有生命现象的模型，是我们共同的愿景。”
