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近日，FDA发布了针对2025年06月26日至07月04日对Alvotech HF公司进行检查后的483报告，列出了检查过程中发现的十大类观察项，涉及生产控制、质量体系、环境监控、无菌保障、数据完整性等多个关键领域。这些观察项揭示了Alvotech公司在药品生产质量管理系统方面存在系统性和多重性的缺陷。
观察项1指出，AlvotechHF未能建立适当的书面程序，用于生产和过程控制，以确保药品具备应有的鉴别、规格、纯度和质量。具体问题集中在灌装过程中，公司现行的SOP-0832未提供充分的数据和科学依据，证明该处理过程能够持续受控，且不会对产品质量和稳定性产生不利影响。这一缺陷直接关系到药品在生产过程中的一致性与可控性，是药品质量保障的基础环节。
观察项2揭示了质量部门在多个关键环节未能充分履行其职责，具体表现在以下几个方面：
● 投诉处理与趋势分析不足：自2025年1月以来，公司收到159起与特定部件相关的投诉，并将其分类为“用户错误”等类别进行独立趋势分析。然而，公司未能提供将这些投诉分开分析的科学依据，也未明确定义何为“用户错误”。尽管单个类别的投诉未超过控制上限，但合并分析后显示趋势异常。公司直至2025年6月23日才进行评估，且在检查结束时仍未启动CAPA（纠正与预防措施）或供应商调查。
● 物料放行控制不严：根据SOP-1680，部分原料药批次在未获得所有检测结果和质量部门完成审查之前，已被放行用于制剂生产，严重违反了质量控制的基本要求。
● 偏差未关闭即启动新批次：在之前工艺验证批次的偏差尚未关闭的情况下，公司计划并启动了新的生产运行（DEV-003670），缺乏充分的理由和文件支持。
● 质量协议缺失：在检查开始时，公司与原料药和制剂生产的申请人之间缺乏明确的质量协议，未书面规定双方在质量监督中的职责。
观察项3集中反映了公司在微生物控制和环境监控方面的系统性缺陷：
●生物负荷控制不力：在病毒灭活单元操作中多次出现生物负荷偏差，存储后也多次出现生物负荷超标。此外，从产品流中检出丝状真菌，清洁样品中检出基利恩嗜热丝孢菌，显示清洁与存储环节存在污染风险。
● 采样方法不具代表性：生物负荷采样未反映物料在存储结束时的实际微生物水平，采样时间计算方式也存在错误。
● 洁净区环境控制失效：多个级别的洁净区（如B、C级）持续出现高污染回收率，霉菌和丝状真菌在2023年至2024年间反复检出。尽管公司启动了14项CAPA，但多数在检查结束时仍未完成或未经验证。
● 压差报警设置不当：不同级别区域之间的压差报警设置未能确保正压差，增加了交叉污染的风险。
● 最大人员容量研究不充分：环境监控工艺验证中未充分挑战最大人员容量，部分区域允许的人员数量超出了验证支持的范围。
● 环境监控程序不完善：监控点设置不足，缺乏针对C级区域的污染回收率限值，数据合并分析可能掩盖真实趋势。
● 清洁与消毒程序存在多项缺陷：消毒剂效能研究未在开封后有效期结束时进行，接触时间未在所有级别区域严格执行，现场观察到地面粘腻、积水、碎屑等问题。清洁区域布局不合理，清洁验证未涵盖最难清洁的部位。
● 水系统控制不力：系统中反复检出多种生物膜形成微生物（如拉恩氏菌属、红酵母菌属、甲基杆菌属），尽管启动了调查和CAPA，但问题持续存在。
观察项4指出公司在无菌工艺控制方面存在多项严重缺陷：
● 无菌操作不规范：在灌装线设置过程中，操作人员多次破坏第一道气流屏障，用手接触未保护的无菌部件，安装过程中手套和非无菌物品直接暴露在关键区域。
● 视觉检查程序不完善：含有异物或颗粒的药品未被归类为关键缺陷，尽管这些缺陷可能影响容器完整性和无菌保障。
● 人员资质验证不全面：无菌工艺模拟（培养基灌装）未涵盖所有关键干预操作，未能全面验证操作人员的无菌操作能力。
● 设备维护与验证不足：关键设备（如灌装和密封组件）的灭菌过程缺乏适当的验证和定期再验证。
观察项5指出公司在偏差管理和质量事件处理方面存在系统性缺陷：
● 偏差分类与调查不充分：公司更新质量管理体系后，偏差记录不再涵盖所有不符合项，制造调查未纳入趋势分析。多项偏差被不当取消，未进行充分调查或CAPA。
● 质量事件处理不规范：多起涉及数据完整性、文件控制的事件被草率关闭，未进行根本原因分析。重复发生的事件未得到有效控制。
● 重复性检查机制不完善：偏差重复性检查功能存在漏洞，未能全面识别相似事件。
● 关键偏差分类错误：如数据丢失等关键偏差被错误归类为“主要”而非“关键”。
● 设备性能验证不充分：系统性能验证过程中出现多次失败，未进行充分调查或提供科学合理解释。
观察项6指出实验室在标准建立、试剂管理、OOS调查等方面存在缺陷：
● 数据分析方法不科学：在变异系数分析中重复使用数据，缺乏科学依据。
● 关键试剂管理不当：参考标准品在室温下进行库存检查，可能导致解冻影响稳定性。
● OOS调查不彻底：部分OOS结果在未进行根本原因分析的情况下被关闭，重复测试未得到充分验证。
● 亚可见颗粒调查不充分：在灌装均匀性测试中发现OOS结果，但未对可能受影响的灌装阶段进行强化测试。
观察项7指出公司在文件管理方面存在多项缺陷：
● 批记录执行不严谨：存在未执行步骤被签字确认的情况，多次出现文件不完整或缺乏第二人验证的偏差。
● HEPA过滤器测试记录不完整：缺乏完整的测试数据记录，无法在失败时进行适当调查。
● GMP文件访问控制不足：质量控制记录、打印机、批记录存储区域未受控，电子系统权限管理不严，旧版文件仍可被打印使用。
● 主批记录指令不清晰：多个关键步骤缺乏明确的操作指导，计算参数设置错误。
观察项8指出公司在计算机化系统控制方面存在严重漏洞：
● 用户身份管理不严：员工使用共享账号登录关键数据采集系统。
● 数据审核程序不完善：审计追踪功能未在数据审核过程中被全面审查，仅审核最终打印结果而未核对原始电子记录。
● 系统恢复后未经验证：在2024年1月电源故障后，TruBio DeltaV系统严重受损，系统恢复后未进行再验证。
观察项9指出公司在供应商管理方面存在缺陷：
● 关键服务供应商未接受现场审计：包括层流单元、微生物安全柜和验证测试系统供应商。
● 清洁服务承包商管理不严：质量协议迟至2025年6月才签署，且未确保承包商员工具备基本GMP培训。
观察项10指出公司在物料管理方面存在多项问题：
● 原材料放行仅依赖COA：部分原材料未进行鉴定即放行使用。
● 污染物料处置无记录：污染物料据称已被丢弃，但无文件支持。
● 原料药包装未经验证：未对包装系统进行验证，在运输至合同生产组织过程中出现包装袋损坏，存在患者安全风险。
本次FDA对AlvotechHF的检查揭示了其在药品生产质量管理系统方面存在广泛、系统且严重的缺陷。从生产控制、环境监控、无菌保障、数据完整性到供应商管理和文件控制，几乎所有关键环节均存在漏洞。这些问题不仅影响了当前产品的质量与一致性，也对患者安全构成了潜在风险。公司需立即采取全面、系统且可持续的纠正措施，重建其质量文化与合规体系，才能恢复监管机构与市场对其生产能力的信任。
参考资料：https://www.fda.gov/media/189485/download.
编辑 | 注册圈 作者 | 枫林
