5.2.6选择加料顺序
正如IX节提到的，加料顺序可能出于安全考虑和试剂的反应性，或者仅仅因为加.人液体或溶液的方便性。为了控制反应放热，起始原料可能会在最后加入。如果-个关键的试剂是有毒的，需要特别注意其转移，这种试剂最好在开始时加入。
加料顺序可以决定主要反应过程或影响杂质的形成。例如，乙酯酮基戊二酸酯33与氯丙酮和甲胺缩合，预计得到Hantzch吡咯产物5-甲基吡咯34 (图5.14)。如果首先使33与甲胺反应，然后加入氯丙酮，则得到高收率的异构体4-甲基吡咯35 (zomepirac 钠的前身)[22]。加料顺序对氯化亚磺酸钠阴离子36同样重要:如果把N氯代琥珀酰亚胺加到反应中，得到的是二聚体37;但是当慢慢地把36加入到过量氯气中时，得到的就是所需的磺酰氯38 (图5.14)[23]。如果对这些反应进行思维快照，这些过程是可以预测的。
在制备沙奎那韦的前体酰胺42时[24.25](图5.15)，科研人员研究了两个加料顺序。首选的步骤是把特戊酰氯(PivCl) 加人到羧酸39的乙酸乙酯溶液中，随后加入三乙胺。这个步骤产生了干净的混合酸酐40,该酸酐与L天冬酰胺41反应生成90%收率的42。当特戊酰氯被加到39和三乙胺的溶液中时，生成了一些由39自身缩合的酸酐44,并与41耦合导致低收率的42，因为只有一半的44能形成所需的酰胺。
此外改变顺序是由Hoffman重排成功制备咪唑吡啶43的必要条件(图5.16)[26]。用氢氧化钾处理反应是尽量减少吡啶环溴化的必要条件(44和45)。为了得到产物43的最佳收率，需要在加人反应底物之前先将NBS和KOH在- 5°C反应。这个反应过程形成在室温下不稳定的活性较强的溴化剂46。这些机理研究改变了加料顺序[27]。
5.2.7选择反应压力
对于非均相反应，搅拌是影响传质的非常重要的因素。氢气的吸收速度在高速搅拌和以小气泡方式通人的情况下较快。例如，在还原丙酮酸乙酯，产品47的手性纯度在高速搅拌情况下较高(图5.17)[29]。
在其他催化反应中搅拌也会影响反应速率。在利用相转移催化剂(PTC) 催化的吡咯烷酮(48) 苄基化反应中，当搅拌从400增至1000r/m时，最初的反应速度有明显的增加(图5.17)，因此这个反应被认为发生在两个溶剂的界面[30]。对于不发生在界面的PTC反应，快速搅拌就没有必要了[31] J。
5.2.9 检测反应条件
●预测每个实验的目标。最大化每次实验的信息，并减少需要重复的实验。
