有机合成工艺优化-（4溶剂的选择）
4.5对传统溶剂的替代
有其他可以代替传统有机溶剂的溶剂。水代替有机溶剂作为反应溶剂，或者无溶剂反应，替代溶剂目前仍然在研究过程中。
V.A水
尽管水是最常见、最易得的溶剂，但水一般不作为溶剂用于有机反应。在很多反应中，例如强碱、AlCls参与的反应或者脱水反应，使用水作溶剂时会阻碍反应进行甚至，不发生反应。大分子或者具有疏水基团的分子在水中的溶解性较差，很难达到反应所需的浓度最近掀起了以水作溶剂进行有机反应的研究热潮，许多的化学或酶催化的过程都可多种C- C键都可以在水溶液中形成(图4. 15)。无保护的半乳糖在钢催化下的Barbier反应生成比例为6 : 1的两种不饱和化合物20和2144];锰粉作用下的类Mc-Murry偶联生成当量的二醇22[45]; Reformatsky 反应羟基酸化合物23,产率为86 %[46]; Baylis Hillman反应在水中的反应速率加快，生成化合物24[47]; 水作溶剂时以在水中进行。很多年前就断定C--C键的形成是不能在水中进行的，而如今--系列以水作溶剂的C-C键形成反应都取得了成功。有两篇综述系统的阐述了水作溶剂的(nBu)4 NBr存在下高效地发生Suzuki偶联反应，以99%的收率得到化合物25[48];水中进行的Heck反应，季铵盐是必不可少的，例如合成化合物26的反应[49];通过Claisen重排生成化合物27的反应在水中比在甲醇中快100倍[50]
水还常用于加快还原反应的速率，如图4. 16所示光化学还原酮28[51] 。表面活性剂可以促进在水中的反应:十二烷基硫酸钠可以使化合物29的ee值从61 %提高到94%[52]。对富电子的苯甲酸进行溴化，用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)或者二溴二甲基海因(DBDMH)在水中反应是一个很好的选择[3]。放大反应中，选择以上任何-种溴代试剂都好过于具有毒性的Br2，而通常用NBS溴代时的溶剂为氯仿或四氯化碳，改用水作溶剂更加环保。在图4.17所示的条件下可以得到很高的收率，并且比用Br2/1, 4-二氧六环体系生成的二溴代杂质含量少。
适量的水作为混合溶剂可以提高一些反应的反应速率。化合物32的脱HBr反应中(图4.18)，用6%的水作混合溶剂可以得到最高收率的1，4-二烯33和最少的副产物4，6-二烯34[54]， 水增加了此反应中碱的溶解度。用NaBH4脱去N-邻苯二甲酰胺衍生物的保护基(图4. 18)，尝试了含各种浓度的水的异丙醇溶剂，从1%到20%发现14%含水的异丙醇中反应最快[55]。CrO3 催化醇的氧化反应，用含有浓度为0. 75%水的乙腈作溶剂可以得到最好的收率(图4. 18)[56]。
V.B 纯反应: （无溶剂反应节省成本，但有溶剂可以很好的散热和传质）
在许多工业生产中，反应在无溶剂的条件进行，也就是“纯反应”。无溶剂反应的好处是不需要购买、处理或者回收溶剂的任何费用。在这种高浓度的反应条件下，反应进行得非常快，而且生产量很大。无溶剂反应具有明显的优势，即使后处理和纯化过程中使用较贵有机溶剂或者水溶液[57]，相对于溶剂反应成本也有所降低。但是在无溶剂反应中，很难控制反应的温度，而溶剂的热容有助于分散反应放出的热量，所以是否充分混合是无溶剂反应中的重要因素。原则上说，任何混合设备都可以是一种合适的反应器，球磨器[58]适用于某些小量的的反应;对于大量反应，无溶剂条件往往仅限于液体产品。如图4. 19所示两个无溶剂条件的放大反应，动力学拆分环氧丙烷的消旋体[59，60]。
无溶剂反应中，过量的液体试剂可以作为溶剂。许多相转移催化剂反应就是在没有有机溶剂的条件下进行的(图3.17)。吲哚的乙基化反应，转化快且效率高[61](图4.20)。在融溶的十八醇中进行氨基酸的酯化反应也是一例很高效的无溶剂反应(图4.21)[62]。
福莫特罗(Formoterol, 支气管扩张药)可以通过无溶剂条件制备(图4.22),水 的存在会使偶联时生成不希望得到的异构体[3]。此外，少量的二氯甲烷可以减少粘稠性，使混合充分。
v.C未来的研究方向
有些文献中已经报道了含氟溶剂(通常是全氟代烃)参与的反应[65]，而且发现三氟甲基苯(PhCFs) 可以替代CH2C1[66]。如今此类溶剂比常规溶剂要昂贵得多，但是一旦对这类溶剂的使用和需求不断增加，其价格将会降低。非水离子液体已被用于芳烃或者其他液态化合物的氢化反应[67,68]。选择一种稳定且能溶解于离子液体的催化剂，纯化产品时，首先将含有催化剂的离子液体与液态产品分离。由于非水离子液体的价格昂贵，用于放大反应时该材料的可回收性和可重复利用性是控制成本的关键。
