有机合成工艺优化--3.3放大反应有用试剂（二）
III. E还原剂
还原反应在放大反应上往往有许多顾虑，困难主要是因为还原反应过程中氢气的使用或氢气的产生的都需要为安全生产做额外的考虑并且对设备提出一定要求。在一个反应结束后，如何安全淬灭任何残余还原剂在放大反应上都是必须考虑的问题。还原反应的后处理可能会很繁琐，尤其是如果形成胶体盐。处置金属盐副产品可能是昂贵的，并且会引起严重的环境问题。要研发一套可以规模化生产的可靠的还原工艺需要相当注重细节。尽管还原反应有这些潜在的缺点，但一旦工艺已经研制成功并有适当的设备，还原反应也可以非常可靠的放大生产。表3.8列出了一些可靠的、已在规模化生产上使用的廉价还原剂，同时也显示了这些试剂的优点和缺点。
III.F硼氢化反应
硼氢化试剂的最新发展是BH3与硅烷胺的络合物[41]。这些稳定、结晶状的试剂提供了在一些小规模实验上方便使用的硼烷的新形式(图3. 20)。
III.G催化剂
催化剂可以大大减少试剂和废物处理成本并能提高整体生产力。催化加氢多年来一直是化学工业的中流砥柱[42]。在过去的20年中，使用催化剂形成碳碳键是一个热门的研究方向，并且已经出现一些非常具有创造性的化学反应[43]。如何优化催化反应，可参阅第9章的讨论。
设计合适的配体是最近金属催化剂成功的关键。工业界研究和开发了当产物不溶于水的情况下可回收再利用的水溶性的催化剂。例如使用由磺化三苯基制备的TPPTS33(图3.21)。TPPTS的本质是水相中氢甲酰化反应“Oxo”的固态铑催化剂，已经在Union Carbide和Hoechst AG中应用4.45]。由于气体原料和水溶液中的Rh-TPPTS催化剂结合在一起，疏水性的产品就分离出来了。滤去产品，溶解在水相中的催化剂就可以回收再用。类似水溶性催化剂的方法也用于Clariant的Pd TPPTS- -由 Suzuki偶联制备沙坦的一个关键前体OTBN (34， 图3.21)。
BINAP是一个对许多反应特别是手性还原起到关键作用的配体。一个例子是使用BINAP-Ru(OAc)2催化剂35制备手性内酯(图3. 22)[46]。使用聚合物束缚的手性BI-NAP-Ru催化剂，使得氢化产物的手性纯度高达99%ee[47]。不溶性的催化剂可以重复使用。对产品的分析表明，只有1%的催化剂残留，这可以简化产品的提纯。类似36的聚合物试剂的重复使用应该减少相对昂贵BINAP配体的总成本。
II. H聚合物试剂
把试剂固定到聚合物上，回收昂贵试剂的工作方便许多。通常，只需简单地过滤去除聚合物，就可以进行后处理。常见聚合物试剂的缺点是相对于可溶性试剂，其降低了反应速率[48]，但反应速率仍在可接受范围内。离子交换树脂长期以来被用作不溶性催化剂。在图3.23中的双环缩酮的制备中[49]的这类树脂的使用就提供了很大的便利。热过滤去除酸催化剂就省去了中和的步骤(如使用了水溶性酸催化剂，简单地加人水溶性碱的中和反应可能会导致一些缩酮的水解)，在这个反应中，产品可以从滤液中直接结晶出来。使用树脂的另一个好处是可以吸附清除产品中的一些有色杂质。
Seebach研究小组研究了用聚合物固定的手性TI-TADDOL催化剂来制备手性二级醇的反应(图3.24)。聚合物固定的催化剂37装在有网孔的“茶袋”里，只要不停地加入新鲜试剂和溶剂就可以简单地重复使用。该系统循环利用性结果表明当催化剂经过20个连续运行后，产品选择性从96%(S)仅下降至92%(S)，平均收益率为90%[50]微胶囊化的Sc(OTf)s在循环流程的反应上显示出相当大的优势，发现这种试剂比单体路易斯酸的反应性更高。图3.25显示了一个TMS烯醇中间体的Michael反应的例子。
微胶囊化的Se(OTf);还被发现用于Mannich反应、Michael 加成和类傅-克酰基化反应[51]，在未来，放大反应上化合物可能通过选择性吸附在树脂(树脂捕获)来回收。在这种情况下，产品以“捞出”的方式从一堆化合物的混合物中(即使在其中浓度较低)分离出来。生化生产中的一个类似分离方法是亲和层析。例如，通过把含生物素的混合物吸附到抗生物素蛋白.上来分离生物素。在最近的一个例子中，普萘洛尔38就是通过与聚合的二烷基硼烷结合而从反应混合物中分离出来(图3. 26)[52]。如果树脂捕获法用在放大反应上，出于成本考虑可能将仅限于高附加值化合物的分离。
III.I生物催化剂作为制备试剂
酶被用于商业用途已经有很长时间了，近年来使用酶制备光学活性材料再次活跃起来。这是由于人们对制备手性药物的兴趣逐渐增加C53 (见第16章)。而制药公司是酶促反应增长迅速的最大来源[54]。生物催化通常用来制备有两个或多个手性中心的分子或制备从简单的前体不容易选择性地进行化学转换的中间体[6]。只有一个手性中心的分子，一般从经 典的化学拆分来制备，或通过手性试剂的手性转移到非手性的原料上。最初生产阿托伐他汀的工艺是由39通过经典方法转换为手性二醇40 (图3.27)，后来又有了生物催化制备40的工艺[56]。现在生物催化工艺可能是制备40的优选路线[55]。
使用酶的好处是，许多酶催化反应可以在水里、室温下、很少或没有保护基团的情况下进行。酶的应用障碍主要是低反应稳定性、高成本、有时较差的立体选择性[5],以及相对很低的浓度条件。酶的反应也可以在有机溶剂中运行[58]。许多在放大反应上使用酶的问题都已被解决。酶的稳定性可以通过固定在坚实的支持物上，如玻璃珠、琼脂糖或硅胶上来得到增强59.60，固定化的最佳条件对维持酶催化剂的活性至关重要[01]，固定化的试剂可以回收和循环利用，从而降低酶催化的整体成本。进行理想反应的参数需要彻底研究[62]。酶的成本也可以通过筛选和克隆增加酶产量来降低。交联酶晶体(CLEC81) 的催化活性比自然酶有很大的提高。它们的实际应用最近已通过水解动力学拆分苯乙醇醋酸酯(图3. 28)得到证实[6]。该催化剂可以在100L的规模上回收及循环利用8次。酶在将来反应中的用途会越来越多。
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