目的:目前尚不清楚接受体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）下心脏手术的患者术中采用不同通气方式对肺部预后是否有差异。本试验旨在明确接受CPB心脏手术的患者是否可以从术中最佳通气模式中获益。受试对象:共有1364名接受CPB心脏手术的成年患者参加了这项试验。干预措施:患者被随机分配（1:1:1）接受3种通气模式中的其中一种:容量控制通气（VCV）、压力控制通气（PCV）和压力控制容量保证通气（PCV-VG）。本研究对所有试验组患者均采用肺保护性通气策略。测量和主要结果:主要结局是术后7天内肺部并发症（PPCs）。455例患者中，PCV-VG组发生肺部并发症168例（36.9%），PCV组171例（37.6%），VCV组182例（40.1%），三组间患者肺部并发症的发生率差异无统计学意义（p=0.585）。术后7天内PPCs的严重程度、术后机械通气时间、重症监护病房时间、术后住院时间或术后30天死亡率三组均无显著性差异。结论:在计划行CPB心脏手术的患者中，术中通气方式类型对术后肺部并发症的发生无影响。由于机械通气、全身炎症反应和体外循环（CPB）都与肺损伤有关，因此心脏手术后肺部并发症（Postoperative Pulmonary Complications, PPCs）很常见；PPCs与患者术后发病率和死亡率增加有关。PPCs的共同病理生理机制包括肺不张和气道污染，通常PPCs是一系列并发症的总称，包括肺炎、肺不张、呼吸衰竭、误吸和急性呼吸窘迫综合征（ARDS），术后第一周PPCs的总体发病率为10%至55%。尽管近来在PPCs的研究中取得了许多进展，但在心脏手术人群中预防肺部并发症仍然是一个巨大的挑战。术中机械通气的优化在肺保护领域具有重要意义。虽然肺保护性通气策略，包括低潮气量、呼气末正压（PEEP）和肺复张手法，目前在心脏手术中被强烈推荐，但施行这种策略的方法，即特定的通气模式，尚未根据国际专家的共识意见得到证实。容量控制通气（volume-controlled ventilation，VCV）、压力控制通气（pressure-controlled ventilation，PCV）和压力调节容量控制通气（pressure-controlled ventilation-volume guaranteed，PCV-VG）是手术室最常见的机械通气方式。与VCV相比，PCV和PCV-VG已被证明在腹部和胸部患者中可以提供更低的气道压力和更好的动态顺应性。然而，由于现有研究结果存在分歧，术中通气方式对肺部并发症的影响尚不确定。在现有文献描述的三种主要通气模式中，没有确凿证据表明其中一种比其他两种的预后更好。因此，本随机对照试验旨在评估术中通气方式对接受CPB心脏手术患者术后肺部并发症发生率的影响。与VCV或PCV相比，作者假设PCV-VG组可减少CPB心脏手术的患者术后肺部并发症。这项单中心、前瞻性、随机对照试验于2020年11月12日在chictr.org.cn注册（ChiCTR2000039840），并根据赫尔辛基宣言进行试验。所有参与者均获得书面知情同意。方案于2020年8月19日由四川大学华西医院机构伦理委员会批准，IRB号：2020-497。纳入标准包括：年龄≥18岁、计划接受CPB心脏手术的患者。排除标准包括：既往合并有肺部疾病（急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征或慢性阻塞性肺疾病急性加重期或GOLD III-IV级）；2个月内有心胸外科手术史或神经肌肉疾病史；计划心脏移植或肺动脉血栓动脉内膜切除术；采用体外膜肺氧合或心室辅助装置；怀孕；已参加另一项研究。符合条件的受试者连续入组，患者入组后进行随机化，采用Stata 15.0软件（StataCorp，LLC，College Station，TX），计算机生成的分配顺序为6个固定块（1:1:1分配比例）。围手术期数据由一名非盲研究者收集，获取随机分组的研究人员不参与试验的任何阶段。手术组和护理人员均采用盲法。负责治疗的主麻医师知道分组情况。由一名对该研究分组不知情的医师对结果指标进行评估。所有的受试患者都按照加强康复指南建议的一般标准护理实践进行监测和管理。监测内容包括心电图、有创动脉血压、脉搏血氧饱和度、中心静脉压、脑电双频指数（BIS）、体温、经食管超声心动图和呼吸变量（潮气量、PEEP、气道峰压、吸入氧浓度（FiO2）、动态顺应性和呼吸频率）。诱导药物为咪达唑仑（0.05-0.1 mg/kg）、舒芬太尼（0.5-1 mg/kg）、依托咪酯（0.2-0.3 mg/kg）、顺式阿曲库铵（0.1-0.3 mg/kg）。麻醉维持BIS值在40-60之间，联合使用七氟醚（1.5-2.5 vol%）、丙泊酚（4-10 mg/kg/h）和瑞芬太尼（0.05-0.2 mg/kg/min）。采用目标导向液体治疗，量化目标包括心脏指数、静脉血氧饱和度、中心静脉压、尿量和乳酸水平。血液管理和血管活性药物的使用由主麻医师根据临床惯例决定，以维持术中血流动力学目标，即平均动脉压维持在65-100 mmHg。术后所有患者均入住重症监护病（ICU）。受试者被随机分配到VCV、PCV或PCV-VG组，并在除CPB外的整个麻醉期间接受指定的通气模式。所有患者均使用Aespire View呼吸机（Datex Ohmeda；GE Healthcare，赫尔辛基，芬兰），采用肺保护性通气策略，包括：潮气量6-8 mL/kg（预测理想体重），PEEP 5 cmH2O，分别于插管后、CPB结束时和手术结束时进行肺复张（气道正压维持在30 cmH2O并持续10-15s）。其他的常规设定包括：FiO2 0.4-0.5，吸呼比1:2，调整呼吸频率以维持呼气末二氧化碳分压在35-45mmhg。CPB期间暂停机械通气。在没有血流动力学不稳定和气道问题证据的情况下，允许采用额外的补充操作（如增加PEEP水平和/或增加FiO2）作为术中严重低氧血症的抢救策略。严重低氧血症定义为SpO2＜92%或PaO2＜60 mmHg。在以下时间点记录通气数据（潮气量、吸气峰值压力、动态顺应性和以PaO2/FiO2计算的氧合指数）:（1）基线（插管后10分钟）；（2）体外循环结束后15分钟；（3）手术结束前。
结果测量
主要观察指标是术后7天内肺部并发症的发生情况。肺部并发症包括肺炎、肺不张、呼吸衰竭、胸腔积液、肺误吸、支气管痉挛、急性呼吸窘迫综合征、气胸、肺栓塞和心源性肺水肿。PPCs的判断基于2名独立研究者和1名ICU医生根据实验室检查、胸部影像学、临床症状和体格检查综合评估。从手术当天到术后第7天或出院，每天对参与者进行评估。
次要结局为7天内PPC严重程度等级、术后机械通气时间、ICU住院时间、术后住院时间和术后30天死亡率。肺部并发症的严重程度按0到5级进行分类。0级为无肺部并发症；1至4级代表并发症逐渐加重；5级代表死亡。
统计分析
样本量计算基于主要结局指标。考虑了先前队列研究和试验中心的心脏手术患者的数据（预期发生率为35%），预期VCV或PCV组肺部并发症发生率为35%，PCV-VG组肺部并发症的发生率为28.6%，要检测到绝对差异为10%，假设显著性水平为0.017（0.05/3，多重比较调整后），检验功效为80%，则需要1300的样本量。使用PASS 15.0软件计算样本库。预期退出率为5%，研究总计需要纳入1368例患者。
基线特征、机械通气变量和临床结果根据意向治疗原则进行比较，并进行符合方案数据分析作为敏感性分析。用Shapiro-Wilk检验评估连续变量分布是否符合正态分布。连续变量描述为平均值±标准差或中位数（四分位数间距），并使用方差分析或Kruskal-Wallis检验进行比较。分类变量比较采用Fisher精确检验或χ2检验。采用Wilcoxon秩和检验分析肺部并发症的严重程度。使用Kaplan-Meier曲线和log-rank检验比较PPCs的累积概率，并在术后7天进行总结分析。在事后分析中，根据以下预先指定的亚组分析治疗效果：（1）年龄＜65岁vs ≥65岁；（2）体重指数＜30 kg/m2 vs ≥30 kg/m2；（3）慢性阻塞性肺疾病（COPD） vs非COPD；（4）吸烟者vs非吸烟者；（5）手术时间＜240分钟vs ≥240分钟。事后结果指标包括再插管、计划外ICU、手术结束时氧合指数和住院死亡率。
由于无法获得的主要结局数据＜5%，因此未考虑缺失数据。双侧p值＜0.05认为有统计学意义。敏感性分析、亚组分析和事后分析的结果被解释为探索性分析。所有统计分析均采用SPSS 26.0 （IBM SPSS, Inc, Armonk, NY）进行统计。
结果
从2021年3月到2022年5月，共有2813名患者符合入组标准，其中1368名患者被随机分组。其中，1364人完成了随访，并被纳入意向治疗分析（图1）。本研究人群的中位年龄为54岁，48.6%为男性。三组患者特征、合并症及麻醉相关变量无显著差异（表1）。心脏手术包括瓣膜手术（83.1%）、冠状动脉旁路移植术（5.6%）、联合手术（1.6%）及其他类型手术（9.6%）。房间隔缺损、室间隔缺损、黏液瘤在PCV组较少见。首选麻醉方案为挥发性麻醉（86.0%），25.4%的患者需要输血。
图1试验综合报告标准流程图
表1基线和术中患者特征
在整个手术过程中，与VCV组相比，PCV组和PCV-VG组的气道压力峰值（Ppeak）明显降低，动态顺应性（Cdyn）值明显增高（表2）。表2患者术中通气参数
三种机械通气方式肺部并发症发生率无显著性差异。PCV-VG组有168例（36.9%）、PCV组有171例（37.6%）、VCV组有182例（40.1%）术后7天内发生肺部并发症（p＝0.585；表3）。主要转归的累积发生率曲线如图2所示，log-rank检验结果显示PPCs组间差异不显著（p＝0.329）。此外，在PPCs的任何种类方面，各组之间没有统计学差异。最常见的PPCs是肺不张（21.6%）、胸腔积液（10.6%）和肺炎（9.5%）。肺误吸、肺栓塞和心源性肺水肿少见。
表3 主要和次要结局
术后7天内PPC严重程度分级、术后机械通气时间、30天死亡率、ICU和住院时间差异无统计学意义（表3）。术后结局包括再插管率、非计划入住ICU、手术结束时氧合指数、住院死亡率，三组间的差异均无统计学意义。对主要结局的符合方案分析得出了类似的结果。对于亚组分析，通气方式对PPCs发生率的影响在所有亚组中都是一致的，包括老年患者、吸烟者、COPD患者、手术时间超过3小时的患者和高体重指数患者。主要结局的符合方案数据分析结果与意向治疗分析结果一致。在这项关于成人患者接受择期CPB心脏手术的随机临床试验中，对于整个过程均采用肺保护性通气策略的患者，术中机械通气方式的选择对术后肺部并发症的发生无显著影响。目前几项专业建议并没有推荐任何特定的术中通气模式来预防PPCs，且现有的证据关于最佳通气模式尚未达成共识。尽管先前在心胸外科患者中进行了临床试验，但通气方式在预防PPC中的作用尚不确定。最近的一项随机对照试验并没有发现任何一种通气模式在胸外科手术后肺部并发症方面较其他通气模式有明显的优势。实际上，在心脏外科手术，现有的文献无法得出哪种通气模式最佳；并且很少有明确的临床试验检测心脏手术术中通气模式的效果。在心脏手术人群中，由于体外循环、肺塌陷-复张损伤、靠近肺和血管系统的手术干预、术后持续气管插管机械通气的需要以及呼吸机相关的肺损伤，肺部并发症很常见。因此，预防PPCs的相关术中通气技术应该优化，以制定心脏手术患者的适宜通气策略。本试验首次评估了通气模式对需要建立CPB的心脏手术后肺部并发症发生率的影响，并对肺保护性通气策略进行了规范。大样本量、同质术中管理和多种类型的手术增加了结果的普遍性。此外，本试验选择接受CPB心脏手术的患者以增加干预的假设效果。目前本研究的结果并不能证明在该手术人群中使用PCV-VG通气模式用来预防肺部并发症更好。这些发现与针对其他不同手术人群的研究具有可比性。在一项涉及胸外科手术患者的随机临床研究中，肺保护性通气背景下不同通气方式的选择对术后呼吸并发症发生率并无影响。然而，几乎所有的临床试验只比较了心脏手术中的PCV和VCV这两种通气模式，并且只关注呼吸生理参数而不是临床结局。上述几种通气模式正在临床上迅速普及，因为它们可以在手术期间呼吸系统顺应性发生变化的情况下保证分钟通气量，同时避免如PCV期间可能发生的因气流减速而导致的峰值压力升高。PCV-VG是一种新型的通气方式，它的减速气流使气道压力在吸入开始时达到最大值，并维持整个吸入阶段，更有利于氧气的扩散。有试验发现PCV-VG通气模式可以增加动态顺应性并降低Ppeak，其结果与本研究一致，因此，从病理生理学的角度来看，推荐使用PCV-VG通气模式是合理的。然而，结果并不能证明PCV-VG在心脏外科人群中预防PPCs的优势。对这一发现的一种可能解释是，通过改变通气模式改善呼吸变量不足以对术后肺预后产生影响。术中直接或间接以低呼吸系统峰值压和高动态顺应性为目标的通气模式能否成功预防肺部并发症仍有争议。此外，在所有手术患者中应用肺保护性通气策略可能会削弱不同通气方式对呼吸生理的影响。值得注意的是，静态（潮气量、PEEP、平台压和驱动压）和动态呼吸变量（相对风险、吸气和呼气气流）都与呼吸机诱导的肺损伤的病理生理学有关，这一认识导致了机械动力概念的产生。然而，PCV-VG模式并不能减少“生物伤”、降低机械功率。这项研究有几个局限性。首先是疾病类型（获得性心脏病和先天性心脏病）和外科手术组合的异质性。将房间隔缺损、室间隔缺损和黏液瘤比例较大的患者纳入VCV组可能会对结果产生偏倚。其次，主要结局是10个肺部并发症事件的综合结果，通气方式对这些并发症可能影响程度和机制不同。作者无法解释导致复合PPC发生的所有潜在机制。此外，观察到的38.2%的PPCs发病率受到肺部并发症不同定义的挑战，这些定义仍然存在争议。第三，在本方案中，CPB期间暂停机械通气，这可能增加了肺塌陷-复张创伤的可能性。事实上，CPB期间维持通气是否有利于心脏手术患者仍有争议。综上所述，术中PCV-VG、PCV和VCV通气模式对心脏手术患者术后7天内肺部并发症的发生率无差异。这些发现可能对改善临床手术术中通气管理以及未来设计其他外科领域的研究具有重要意义。
