广义的基因治疗根据用药方式可分为在体（In vivo）和离体（Ex vivo）两大类型：

本文讨论的基因治疗是基于 DNA 层面进行的干预治疗，主要包括基因增补、基因编辑两大技术路径，不包括细胞治疗 (CAR-T 等免疫细胞疗法，干细胞疗法)，溶瘤病毒，小核酸药 (以 RNA 为靶点)等。

基因治疗研发的核心是递送方式，常用的基因治疗药物递送载体包括病毒载体和非病毒载体。其中，由于递送效率高、具有组织特异性、可插入宿主基因组等特性，病毒载体是目前主要采用的递送载体，临床试验中约有70%的基因药物为病毒载体。

常用的病毒载体包括腺相关病毒、腺病毒、慢病毒和逆转录病毒。

据Pharma projects年报显示，目前在基因疗法中腺相关病毒（AAV）载体仍然是最为常见的病毒载体，不论是在临床前还是在临床期开发阶段都得到广泛的应用。

腺病毒载体位居次席，除了这两种病毒载体以外，其它病毒载体类型也得到研究，包括慢病毒，单纯疱疹病毒和弹状病毒。

根据2021年12月3日CDE颁布的《基因治疗产品长期随访临床研究技术指导原则（试行）》，腺相关病毒（AAV）载体安全性风险最小，观察时间最短，与此趋势一致，AAV也是目前应用最为广泛且最为重要的基因治疗病毒递送载体。

药物基因治疗产品可以说是迄今为止人类开发的最为复杂的“药物”。

由于疾病的发生往往涉及多基因指导的庞大的蛋白质调控网络，但基础科学对人体基因功能和致病机制的研究仍非常有限，基因治疗还处于发展的早期。

基因治疗刚需强烈，目前基因治疗的应用领域多为致病机制比较明确的疾病，包括单基因遗传病 (罕见病)和恶性肿瘤等。这类疾病的致病基因明确，同时缺乏有效的治疗手段，面临巨大的未满足临床需求。

其中，绝大多数的罕见病由遗传基因导致，罕见病种类多达 7000 余种，总人数达 3.5 亿人，超过艾滋病与癌症的患者人数。2015 年，中国罕见病患者人数 1680万，2020年增至 2000万人。

然而，超过 90%的罕见病缺乏有效的治疗手段，基因治疗面临着各类罕见病和遗传性疾病的未满足临床需求。

当前获批的基因治疗药物的适应症以单基因遗传病(36%)、恶性肿瘤 (27%)、心血管疾病 (18%)为主。其中，单基因遗传病包括铺刀状贫血、血友病、地中海贫血、脊髓性肌肉萎缩症等。中国在研的基因治疗药物以单基因遗传病 (55%)和恶性肿瘤 (25%) 为主。

中国是世界上第一个批准商业基因治疗产品的国家，首个基因治疗产品Gendicine于2003年获得我国国家食品药品监督管理局批准上市。Glybera是欧洲第一个获批的基因治疗产品，于2012年获得欧洲EMA有条件的上市许可。

随着基因治疗在临床试验上的突破性进展，自2012年以来，美国FDA和欧洲EMA共分别批准了8种基因治疗产品：5种用于治疗严重单基因疾病的产品、2种用于治疗B细胞癌的嵌合抗原受体T细胞产品以及一种用于治疗黑色素瘤的转基因疱疹病毒产品，上述单基因疾病包括β地中海贫血、Leber先天性黑朦症、脊髓性肌萎缩、一种罕见的原发性免疫缺陷和脂蛋白脂肪酶缺乏症。下图展示了自2003年以来全球范围内市场上获批的基因治疗产品。

临床实验的结果不断重复着“乐观-失望”的反复循环，良好的治疗效果也会伴随着严重的副作用。尽管越来越多的临床试验证明基因治疗的低效性，但基因治疗的研究势头仍迅猛增长。其中最突出的试验包括几种原发性遗传疾病Leber先天性黑蒙症、B型血友病和X-连锁肾上腺脑白质营养不良(X-linked adrenoleukodystrophy, X-ALD)的治疗。根据Pharmaprojects在2018年的报告显示，癌症和罕见病是当前基因治疗临床研究最多的两个领域，下图展示了截止2018年底基因治疗临床试验适应症占比。

虽然基因治疗取得了许多进展，但作为一种“革命式”的新型疗法，基因治疗也面临诸多挑战。

在基因治疗成为患者治疗的一线选择之前，还需要做更多的工作，特别是在开发安全性、生产成本、支付政策等方面。

但我们相信，在不久的将来，这类疗法或许将成为个性化治疗的主要手段，并将对疾病患者及其家庭产生巨大的积极影响。

就整体技术发展历程来看，基因增补和基因编辑是基因治疗的两大技术路径。

目前，基因增补技术相对成熟，已有 6 款产品获 FDA/EMA 批准上市，为罕见病患者的治疗提供希望，在研管线也非常丰富，海外不少产品已进入拟上市/上市申请或临床后期阶段。

而基因编辑，作为定向精准且功能更为强大的技术，目前向临床的转化大多处于早期阶段，尚无产品上市，但多个临床试验正在进行中。长远来看，基因编辑本身就技术而言，在未来十年将迎来更加快速的发展。

作为2020年获“诺奖”的CRISPR引领革命性突破，目前为止，CRISPR-Cas9因其定位方式，仍然是基因编辑工具的中流砥柱。

基因治疗最重要的问题之一便是安全性。

但CRISPR-Cas9介导的基因组编辑带来了独特的安全挑战，尤其是对脱靶效应的担忧。这些脱靶事件可导致必要基因(如肿瘤抑制基因)发生危险突变，并导致基因组不稳定。在为特定基因设计gRNAs时，必须谨慎选择。

此外，Cas9蛋白的DNA序列相对于AAV的载体容量，序列较长，递送难度较大。如果能够开发出更小、更易递送的基因编辑工具，那么不仅能提高药物在现有临床应用场景中的治疗效果，还可以进一步拓宽基因治疗的应用场景。

另一不容忽视的核心问题是，CRISPR-Cas9的专利权在国外，存在专利授权带来的不确定性风险。国内只有开发拥有自主知识产权的基因编辑工具，才能保证产品商业化不受专利限制。

基因疗法在进入国内市场之前必须经历的严格过程，同时支付政策对于行业发展也是一个比较大的挑战。

因为基因治疗主要针对罕见病，价格高昂，支付端能否得到政策的支持至关重要，然而目前还没有先行者走通这条道路，中国政府正在积极推进罕见病和孤儿药的审批和应用，但具体的支付政策还不明确。目前国家相关部门对罕见病用药的心理定价最高30万/年。这一标准对于基因治疗显然不够友好，未来医保局有可能推动基因治疗的分期付款。

基因治疗能够治疗“无法治愈”的疾病，也为其他疾病带来新的治疗思路。

目前基因治疗的主要应用场景是治疗罕见病，同时，管线布局的同质化也出现在罕见病治疗。这势必会带来更加激烈的同质化竞争，此时外延发展方向可能是更好的选择。

随着AAV递送系统不断成熟，基因治疗“⼀次给药”的特性对病⼈吸引力越来越大，放眼罕见病之外，研发难度更大的常见病将是更庞大的潜在市场。同步布局罕见病和常见病，或许是更加合理的管线布局思路。

2022年，多款基因疗法拟推进上市。随着政策的规范化指导以及技术的研究突破，基因疗法因其光明前景和巨大商业潜力必将成为各大药业巨头寸土必争之地。

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