翻译自Endpoint本月21日的专栏文章，可见原文链接
中国低成本、高速度、低监管的尖端药物试验体系正面临审视——起因是3起研究者发起的临床试验（IITs）中受试者死亡。
IITs允许在不经过中国国家药品监管机构审批的情况下，对实验性CGT疗法进行测试。这一模式已成为许多美国生物技术公司高管眼中的香饽饽。然而，如今3个致力于率先攻克自身免疫性疾病以及开发CRISPR基因编辑新应用的团队，却因试验中发生的死亡事件而遭遇重创。
宾夕法尼亚大学基因编辑科学家Kiran Musunuru表示："我感到悲伤，但一点也不意外。"他很早就了解到这两项引发悲剧的CRISPR基因疗法试验——一项针对患有神经系统疾病的儿童，另一项针对致命性肌肉疾病患者。他说："我至今仍清晰地记得当时的想法——'这件事不会有什么好结果'。这场灾难的种子早已埋下。"
这些死亡事件成为了多重争议的焦点，涉及中国药物开发的透明度和可信度，以及该国宽松的IIT体系是否合理——一些美国药企、投资人和立法者表示，他们希望效仿这一制度以保持竞争力。
宾夕法尼亚大学医学伦理与卫生政策副教授Holly Fernandez Lynch警告说："这些死亡应当成为一个强烈的警示信号，提醒人们，剥离监管、只追求速度会带来怎样的后果。"
"我们无法证明，如果监管更完善，这些死亡就不会发生，"Fernandez Lynch补充道，"但缺乏监管的情况下，这类事件发生的可能性要大得多。"
是孤立事件，还是系统性问题？
围绕这三起死亡事件的核心问题是：它们应当被视为孤立个案，还是中国临床试验系统性问题的一个缩影？
第一起事件涉及一名患有罕见但非致命性神经系统疾病的女童，今年7月由《科学》（Science）杂志和"撤稿观察"（Retraction Watch）网站披露。该疗法在研发和试验过程中存在多处伦理和科学层面的疏漏，而描述临床前数据的《自然》（Nature）论文既未提及这起死亡事件，其数据真实性也遭到质疑——这些都让一些人倾向于将其归咎于个别不良行为者。
此后，美国媒体STAT本月早些时候报道，一名患有杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy）的男孩在试验中死亡，使得人们对IITs的更大范围担忧持续升温。该疗法由上海辉大基因开发——这家公司去年曾在欧洲和美国的学术会议上首次公布了其CRISPR疗法治疗该肌肉疾病的临床前数据。
多位科学家对Endpoints表示，两起死亡事件似乎都是由用于递送CRISPR工具到体内的腺相关病毒（AAV）载体引发的免疫反应所致，而非基因编辑本身。高剂量的AAV在美国也已与数起死亡事件相关联，部分科学家认为，焦点应当放在疗法本身的安全性上，而非试验所在的国家。
"我认为反复出现的问题不是地域问题。真正的问题是高剂量全身性AAV暴露的生物学特性，以及我们现有递送策略的局限性，"马萨诸塞州总医院布里根姆分院基因与细胞治疗研究所负责人Roger Hajjar说，"无论在波士顿、伦敦还是上海使用这种剂量的AAV，都不会变得更安全。生物学规律不会因地点而改变。"
但第三起此前未被公开的死亡事件——由Endpoints率先报道——发生在一个完全不同的实验性疗法领域，该疗法不涉及AAV，也不涉及CRISPR。这进一步加深了人们对中国IIT体系缺乏监管是罪魁祸首的怀疑。
"最令人不安的是，此前未被公开的死亡一再出现，"Hajjar说，"严重不良事件必须被及时、完整地报告。公众对基因医学的信任有赖于此。"
该试验中的死者患有系统性硬化症——一种可损害血管和内脏器官的罕见自身免疫性疾病。他在接受一种实验性体内CAR-T疗法后死亡。这种疗法来自中国初创企业转录本生物（RiboX Therapeutics），采用一种遗传分子的输注方式——即被称为环状RNA（circular RNA）的下一代mRNA。该疗法能对患者自身的T细胞进行重新编程，使其靶向并杀伤导致自身免疫性疾病或癌症的细胞。
CAR-T疗法在美国已广泛用于治疗血液类癌症，但商业化方案需要先从患者体内提取细胞，在实验室中进行工程化改造，再对患者进行化疗以腾出空间，随后将经过改造的细胞回输体内。体内CAR-T疗法正在全球100多家公司进行测试，其目标是直接在体内对细胞进行工程化改造，无需化疗预处理。
尽管科学家们担忧死亡事件可能拖累整个研发进程，但许多人表示，安全事件也能为改进疗法提供经验教训。不幸的是，一位熟悉转录本生物试验情况的人士告诉Endpoints，死者并未进行尸检，因此无法从中获得任何有价值的信息。
这个细节尤其令美国的细胞疗法科学家们感到不安。斯坦福大学CAR-T研究者、儿科与医学教授Crystal Mackall说："当一起死亡事件发生在早期临床试验中时，团队有责任尽可能深入地了解事情为什么会发生。"
IIT新规
今年5月，中国政府出台了被称为"818号令"的新规，旨在收窄IIT的适用范围。该规定最早在去年秋天公布——时间在头两起CRISPR基因疗法试验死亡事件之后，但在这些死亡被公开披露之前。
目前尚不清楚这些新规究竟是对那些死亡事件或其他安全事件的回应，还是对一个早已因"节奏过快、标准过松"而声名在外的体系进行收紧。一些业内人士告诉Endpoints，这些变化意味着中国政府已经在着手整顿这一体系。
818号令将IIT的范围大幅收窄至细胞与基因疗法，以及脑机接口、异种移植等少数其他前沿技术。该规定还将试验限制在1000多家顶级医院中进行——尽管符合标准的医院似乎远超1000家——并要求研究人员在获得各医院伦理审查委员会审批的基础上，还需取得国家卫生健康委员会（NHC）的批准。
然而，即便有了新规，IITs仍然绕开了中国的国家药品监管机构。
多位中国生物技术公司高管表示，他们对新规的解读和执行方式感到困惑，这一政策将导致大量IIT申请审批的积压。中国IIT试验的总数尚不清楚，但数名国内生物技术业内人士告诉Endpoints，目前可能有数百项、甚至超过1000项试验在等待获批或重新获批。
自5月新规实施以来，仅有93项符合第818号令的试验被列在中国生物技术开发中心网站上，显示已获审批。
"我认为一切都会慢下来，监管标准会更加严格，长期来看这可能是一件好事，"环码生物CEO汤辰翔说。他正在等待审批恢复该公司两项IIT试验的招募。
一些中美两国的生物技术高管担心，多起试验死亡事件可能引发政治反弹。汤辰翔说，中国政府可能会对IITs加大管控力度，使其更难开展，甚至彻底取消。而美国特朗普政府可能会限制FDA审评在中国生成的临床数据的能力。
"如果我是一名FDA审评员，我会因此对任何来自中国的数据都更加审慎，"Flotte说。
中国的患者也可能因此对参与IITs变得更加谨慎。ImvivaBio CEO HanLu说，该公司同时在波士顿和南京设有业务。他说，头两起死亡事件"在中国被广泛讨论"，不仅限于生物技术领域，也引起了普通公众的关注。
"许多家长对此感到愤怒，而罕见病患儿童的家长们则深切担忧，公众对这些临床试验的抵触情绪可能会摧毁其他罕见病患者家庭最后的希望，"HanLu说。
中国IIT体系面临的信任与透明度困境
在美国，FDA的全面监管使得监管机构能够在早期发现潜在问题，在患者接受治疗之前就将可疑或潜在危险的药物项目叫停。Musunuru说，该机构还制定了关于公开报告临床试验中严重副作用和死亡事件的严格规定。
中国的IIT体系仍然允许医生在不向国家药品监督管理局（NMPA）申请许可的情况下使用实验性疗法。试验细节主要由各医院的伦理与科学审查委员会把关。据多位因担心政治后果而要求匿名的中国生物技术业内人士对Endpoints透露，这些委员会在评估新型疗法时往往不具备与药品监管机构同等的专业水平，审查质量也参差不齐。
"光是难以评估这些审查的质量这一事实本身就是一个问题，"威斯康星大学麦迪逊分校法学与生物伦理学荣休教授Alta Charo说，"透明度才能带来信心。而透明度恰恰是完全缺失的。这让我对欧洲和美国企业将临床试验转移到中国的兴趣深感不安。"
多位科学家还告诉Endpoints，他们同样质疑这些基因疗法的生产是否符合美国标准。IIT中的临床前测试和生产要求通常低于FDA和NMPA的标准。
"AAV的生产非常复杂，"德克萨斯大学西南医学中心杜氏肌营养不良症研究者Eric Olson说。当使用像辉大基因试验中那样极高剂量的AAV时，精确测定疗法中病毒载体的数量"绝非易事"，他补充道，"即便是剂量计算上的微小误差，也可能造成灾难性的后果。"
科学家们还告诉Endpoints，两项CRISPR基因疗法的临床前数据在安全性和有效性方面存在令人质疑之处，如果放在美国，这些数据本应让人望而却步。
加州大学伯克利分校基因编辑科学家Fyodor Urnov说，辉大基因的临床前数据显示该疗法几乎没有可能有效的证据。"我认识的任何基因编辑科学家都不会把这样的数据提交给FDA，我也无法想象美国会有哪位临床医生会支持一项临床前数据如此糟糕的试验，"他说。
目前尚无公开可查的临床前数据可用于评估转录本生物的体内CAR-T疗法。
Fernandez Lynch说，最令人担忧的是，公众仅仅通过调查性新闻报道才了解到这些试验的问题。IITs的监管力度极小，而业内的文化又不鼓励讨论负面结果——这可能"制造出一场完美风暴"，将更多类似事件掩盖起来。
对IIT的兴趣暂时未减
顾名思义，研究者发起的临床试验应当由医生发起。该体系原本旨在帮助学术研究人员——他们通常不具备制药企业那样的资源——为缺乏良好治疗选择的患者快速开发新型疗法。
但IITs更快的速度、更低的成本和更宽松的审查，使其对药物开发者变得难以抗拒。
据业内人士透露，一些中国生物技术公司开展IIT的唯一目的就是吸引大型制药公司的合作。中国医生也乐于与生物技术公司合作，因为他们有望率先发表新型疗法的数据。
美国药企同样跃跃欲试。
4名正在计划或考虑开展IIT的美国生物技术公司高管告诉Endpoints，尽管发生了死亡事件，他们对中国临床试验体系的兴趣并未改变——尽管其中几人因担心政治后果而要求匿名。其中一位表示，节省哪怕六个月的研发时间，对于一家在早期阶段、以科学驱动的生物技术公司来说，都可能是生死攸关的事——而目前正是对这类公司投资放缓的时期。
总部位于波士顿的Kira Gen Bio公司CEO Aaron Edwards说，他需要来自IIT的临床数据来说服投资者为公司在美国开展更传统的临床试验提供资金。
"投资者对早期风险的胃口变小了，"Edwards说，"他们想知道风险能否尽快被排除，而在中国做试验就是实现这一目标的方式。"
这一做法如此流行，以至于美国国内出现了要求放松早期临床试验监管、与中国的IIT模式看齐的政治压力。多个美国州已经通过了"尝试权"（Right to Try）法律，允许患者在不经过FDA审批的情况下获得个体化实验性药物。今年夏天提出的一项新法案则提议将这一政策推广至全国。
Musunuru等专家担忧，此类放松监管的措施可能伤害美国临床试验的受试者。"这听起来和中国的IIT如出一辙，"他说。
目前尚不清楚这3起事件是否会对中国的IIT流程或美国对这些试验的看法产生任何改变。但几乎每一位接受Endpoints采访的人都对一个问题深信不疑：在中国IIT中发生的安全事件远不止这3起。
"我确实怀疑这不过是冰山一角——无论是死亡还是严重伤害，"Musunuru说，"一旦闸门打开，更多的事情会浮出水面。"
