FDA白皮书｜临床研究中数字化衍生测量指标的开发与应用关键考量

近日，FDA下属CBER、CDER、医疗器械与放射卫生中心(DRH)以及肿瘤卓越中心(OCE)联合发布了白皮书《临床研究中数字化衍生测量指标的开发与应用关键考量》，旨在突出从现有FDA指导原则中提炼出的关键考量因素，以支持将数字化衍生测量指标（DDMs）作为临床研究中的终点指标进行开发与应用。

数字健康技术（DHTs），包括由人工智能（AI）赋能的技术，具有在医疗卫生场景之外，持续、实时地捕捉个人健康信息的潜力，可用于多种目的。在该白皮书中，将使用数字健康技术收集的数据所衍生的测量指标称为数字化衍生测量工具（DDMs）。

该白皮书梳理了FDA现有指南中的关键考量，以支持将数字化衍生测量工具作为临床研究结局指标进行开发和使用。数字衍生测量工具可作为临床结局评估（COAs）、生物标志物，或作为由多模态数据构成的复合终点的一部分。FDA鼓励评估既具有临床相关性、又能捕捉对患者有意义信息的临床结局。在考虑将数字衍生测量工具纳入临床研究作为结局指标时，首先从一份理由说明开始会有所帮助，该说明可随时间更新，以确定支持数字衍生测量工具选择、相关性和有效性所需的证据。

在临床研究背景下，用于生成数字衍生测量工具的数字健康技术应经过验证和确认，方可视为“符合目的”。验证证据应证明用户能够理解并遵循使用说明。当在临床研究中使用数字衍生测量工具作为结局指标时，重要的是识别潜在的错误来源以及可能对数字衍生测量工具有效性产生负面影响的因素。在开发过程中让患者、照护者和临床医生参与进来，以确定数字衍生测量工具的意义和临床相关性，也同样重要。该白皮书梳理了FDA指南中的关键考量，这些考量有助于开发能够量化健康意义方面的数字衍生测量工具，并与患者参与、测量科学以及软件和人工智能验证与确认的最佳实践保持一致。该白皮书还强调了FDA持续关注基于风险的方法，通过根据数字衍生测量工具的预期用途定制相应的证据生成，来促进临床研究和医疗产品开发的创新。FDA相信，以患者为中心的协作方法可能有助于释放数字健康技术的全部潜力，以支持医疗产品开发和创新。

【白皮书核心要点】：

1. 什么是数字衍生测量工具（DDMs）？

DDMs是指通过数字健康技术（DHTs）收集的数据所衍生出的测量指标，可作为临床结局评估、生物标志物，或作为多模态数据复合终点的一部分。

2. 核心原则：以患者为中心

◦ 开发DDM应从对患者有意义健康方面出发，而非从技术本身开始。

◦ 需明确关注概念、目标人群及使用情境。

3. 验证与确认要求

◦ 验证：确认DHT能准确、精确地测量物理参数（如加速度、步数）。

◦ 分析验证：确认DHT能正确评估目标临床事件或特征。

◦ 临床验证：确认DDM能反映患者健康状况的有意义变化。

4. 可用性研究

◦ 必须证明用户能理解并遵循使用说明。

◦ 需考虑目标人群的耐受性、认知能力及操作负担。

5. 潜在错误来源

◦ 包括传感器噪声、使用错误、环境因素、软件版本变更等，需在开发中识别并控制。

6. FDA的承诺

◦ 采用基于风险的方法，根据DDM的预期用途定制证据要求。

◦ 鼓励申办方尽早与FDA相关审评部门沟通。

同时，FDA数字健康卓越中心主任Rick Abramson 医学博士为此撰文，阐明数字衍生测量工具的开发与使用旨在释放数字健康技术的全部潜力，支持医疗产品开发与创新。

文中讲到数十年来，人们对临床试验参与者在研究期间健康状况的了解，主要依赖于其在研究机构或诊所的定期访视中观察、测量或报告的数据。而在当今医疗保健领域最具前景的机遇之一，便是利用数字健康技术（DHTs）来扩展这一观察窗口。数字健康技术，尤其是那些由人工智能赋能的技术，能够在真实生活场景中持续、实时地捕捉个人健康信息。这些技术使临床研究能够更贴近患者在日常生活中的实际状态，以及他们在健康旅程各个阶段的情况。数字健康技术还能更早地发现治疗效果或安全性信号，并可能推动去中心化临床试验的发展。

数字健康技术所带来的机遇，直接契合了FDA保护、促进和推进公众健康的使命，也延续了该机构长期以来支持医疗产品开发与监管领域负责任创新的承诺。基于这一目标，FDA的医疗产品中心联合发布了这份白皮书，题为《临床研究中数字化衍生测量指标的开发与应用关键考量》。该白皮书梳理了现有FDA指南中关于在临床研究中开发和使用数字衍生测量工具（DDMs）作为结局指标的关键考量。这项工作直接推进了FDA在公共卫生第一支柱——“创新与全球领导力”下的明确优先事项之一：加强包括数字健康技术在内的新兴技术的应用。

数字衍生测量工具（DDMs）是指使用数字健康技术收集的数据所衍生的测量指标。根据其预期用途，它们可以作为临床结局评估、生物标志物，或由多模态数据构成的复合终点的组成部分。其潜力是巨大的。在某些情况下，数字衍生测量工具能够提供关于患者在日常生活中的活动能力、睡眠、心血管功能、认知能力或其他健康方面的洞察。在许多情况下，数字衍生测量工具所提供的信息，甚至比仅在传统临床场景中收集的测量数据更能反映患者的健康状况和日常功能。

一次短暂的临床就诊中所做的测量，可能告诉我们患者在那一刻的重要信息；而一个精心设计的数字测量工具，则可以帮助我们了解患者在多个时间点上的功能状态，以及有意义的改变是否能够持续。

然而，数字衍生测量工具的价值并非仅仅来自其背后技术的创新性或复杂性。它的价值在于：该测量指标是否具有临床相关性、是否对患者有意义以及是否在其预期使用情境下有充分的证据支持。

【从重要的事情开始】

白皮书传达的核心信息之一是：数字衍生测量工具的开发不应从传感器、算法或设备开始。更好的做法是，从研究者希望理解的有意义的健康方面入手。

在此基础上，开发者应明确定义研究关注的概念、目标人群以及预期的使用情境。

白皮书还强调了确保数字健康技术及其衍生测量工具“符合目的”的重要性。这包括：验证该技术能够进行精确和准确的测量（技术验证）；分析验证其能够恰当评估所关注的临床事件或特征（分析验证）；以及临床验证该数字衍生测量工具能够反映患者健康状况或临床状态的有意义变化（临床验证）。

【患者是科学的核心】

随着测量健康水平的工具变得越来越复杂，一个同样重要的问题却依然简单：我们测量的东西，是否对患者真正重要？

直接听取患者关于他们自身经历的意见，有助于识别哪些健康方面最为重要，并确保数字衍生测量工具的设计和评估能够以这些优先事项为中心。

这种方法与我们更广泛的使命——确保患者能够获得安全有效且适用于其预期用途的医疗产品——相一致。这也强调了我们对促进整个医疗企业创新的承诺，并进一步支持了我们的理解：与利益相关者的合作对于释放数字健康技术的全部潜力、简化临床试验并将诊疗服务转移到家庭环境中至关重要。

【构建下一代临床测量体系】

数字健康技术正在创造一些仅靠传统临床测量方法难以想象的机遇。传感器、互联技术、数据分析、人工智能以及多模态数据的进步，正在扩展临床研究期间可以收集的信息量和信息类型。

下一个挑战不仅仅是技术性的，更是科学性的。我们需要确定如何将这些能力转化为值得信赖、可解释、有意义且适合其所支持决策的测量指标。

经验表明，技术本身并不能仅通过创新就能带来有意义的益处。它的价值取决于能否将其仔细应用于定义明确的临床问题，以及对其所服务患者的需求和经历的理解。这份白皮书旨在通过汇总现有FDA指南中的关键考量，并鼓励以患者为中心的协作开发，来支持这一过程。通过持续与患者、照护者、临床医生、研究人员和申办方的合作，FDA致力于帮助实现数字健康技术和数字衍生测量工具的潜力，以推动临床研究和医疗产品开发的发展。