白介素12行业研究报告
一、白介素12的生物学机制与主要功效
白介素12（IL-12）是由P35和P40亚基组成的异源二聚体，是一种核心的促炎细胞因子，主要由抗原呈递细胞（如巨噬细胞和树突状细胞）在感染或炎症刺激下分泌。在底层药理学上，IL-12同时兼具了强效逆转肿瘤微环境与激活上游多谱系造血功能的双重生理机制。其主要临床功效包括：（一）肿瘤免疫治疗（核心功效）
在肿瘤微环境中，IL-12刺激活化的T细胞和自然杀伤细胞（NK）释放毒杀性的酶类或分泌效应细胞因子如IFN-γ，这些效应分子能够激活并引导细胞毒性T细胞（CTL）对实体瘤进行精准浸润与杀伤。同时，IL-12还能刺激产生抗血管生成趋化因子（如CXCL9/10），切断大块实体瘤的血液与营养供应，达到“饿死”肿瘤的效果，是抗肿瘤潜力极强的细胞因子。（二）全血象恢复
IL-12能够直接结合多能造血干祖细胞（HSPCs）表面的低表达受体，并在放化疗或电离辐射损伤后，通过抗凋亡信号通路保护骨髓微环境中的内皮细胞和基质细胞。与传统单谱系造血因子（如仅刺激粒细胞系分化的G-CSF，或仅刺激巨核细胞系分化的TPO）不同，IL-12作用于造血级联反应的最上游源头。它能够通过驱动骨髓微环境分泌多种下游造血因子，激发协同表达效应，从而同步启动粒系、红系和巨核系的增殖分化，实现白细胞、红细胞和血小板的三线全血象修复。凭借横跨肿瘤免疫治疗与全血象恢复的综合药效，IL-12无疑是白介素家族中临床潜力极其突出的靶点。然而，其极窄的安全窗（微量即可诱发IFN-γ风暴、肝损伤等系统性毒性）始终是产业化的核心掣肘。过去30多年全球IL-12的研发演进史，本质上就是一场围绕“扩宽安全窗”的去毒技术博弈。二、白介素12的发展脉络与技术演进
（一）白介素12的发展脉络
20世纪90年代，罗氏、基因学研究所等国际药企率先将天然结构的重组人IL-12推向临床，却因多例严重的毒性反应事件（包括2例患者死亡）而被迫终止开发，IL-12的研发由此陷入长达十余年的停滞期。直至近年来，随着条件激活前药、靶向融合蛋白、局部递送等工程化技术的突破，IL-12的减毒难题才迎来系统性解决的可能，行业研发热情重新被点燃。这一从狂热到停滞再到重生的曲折历程，构成了IL-12技术演进的核心脉络。表1：IL-12发展脉络
（二）克服白介素12毒性的主流技术路径
现阶段市场上对IL-12毒性的攻克，主要通过精密的分子工程化改造与高精度空间递送，使药物在全身循环中保持高度惰性，并在肿瘤病灶内部实现选择性富集，从而在技术底层拉开安全窗。当前，国内外药企已开发出三种主流技术路径，但截至目前，在肿瘤免疫治疗领域，全球尚无任何一款IL-12药物获批上市。1.路径一：遮蔽型前药技术
核心原理：在IL-12复合物的外侧，通过一段可被特定蛋白酶剪切的连接子（Linker），人为连接一个“遮蔽肽/屏蔽结构域”。该分子在外周血循环时活性被保持在无害的惰性状态，只有进入特定肿瘤微环境时，连接子才会被切断，释放出具有完整杀伤活性的IL-12。代表企业：吉利德（XTX301）、康抗生物（KGX101）。2.路径二：免疫细胞因子融合蛋白
核心原理：将进行过减活的IL-12基因片段与肿瘤靶向抗体或免疫检查点抗体（如PD-1/PD-L1）融合。利用抗体作为“向导”，将IL-12输送至肿瘤内部。实现精准的局部富集，从而大幅减少全身给药剂量。代表企业：Dragonfly Therapeutics（DF6002）、信达生物（IBI3026）3.路径三：局部核酸/病毒载体递送
核心原理：将编码IL-12的mRNA序列或DNA序列装载入脂质纳米粒（LNP）或溶瘤病毒（OV）中。采用瘤内注射或器官局部灌注方式，将IL-12基因直接导入肿瘤病灶，由肿瘤细胞或基质细胞进行原位自主表达与生产，避免全身循环暴露。代表企业：亦诺微医药（MVR-T3011，溶瘤病毒）、嘉晨西海（JCXH-211，srRNA-IL-12）三、白介素12市场竞争格局
尽管新一代技术路径赋予了IL-12全新可能，但其长期安全性与疗效获益仍存在较大不确定性。过去几年，因临床表现未达预期等原因，阿斯利康、百时美施贵宝、德国默克等跨国药企相继退出或转让其IL-12管线，一度掀起行业性的“撤退潮”。但IL-12卓越的生物学潜力并未被全盘否定，国际药企吉利德、Werewolf Therapeutics、伊穆农等仍在推进各自的技术路线，国内信达生物、康立泰生物、嘉晨西海、亦诺微医药等亦在加速布局。（一）国际药企的“撤退潮”与原因剖析
IL-12赛道至今经历了两次结构性的“大药企撤退潮”，第一轮是在1995年-2000年代初，源于IL-12毒性问题无法良好解决；第二轮大退潮发生于2022年-2024年，在工程化改造与局部递送技术应用于临床之后，部分跨国药企因临床数据不及预期，选择放弃或出售管线，将资源向已进入II/III期、商业化确定性更高的赛道（如：ADC、双特异性抗体等）倾斜。表2：国际药企典型放弃与出售事件梳理
（二）抗肿瘤免疫赛道竞争格局
1.国际药企竞争格局
当前仍有多家国际创新药企通过差异化的减毒技术路径持续推进IL-12管线开发。国际竞争格局呈现“技术路径分化、临床阶段梯队明显”的特征，部分管线已推进至Ⅲ期临床。表3：国际IL-12抗肿瘤免疫赛道代表企业及技术路径
2.国内药企竞争格局
国内IL-12赛道正处于从“学术探索”向“临床转化”加速迈进的关键阶段。部分管线已推进至II期临床。表4：国内IL-12抗肿瘤免疫赛道代表企业及技术路径
（三）全血象修复赛道竞争格局
与拥挤的IL-12抗肿瘤免疫赛道不同，全血象修复赛道的参与者极为有限，竞争烈度远低于前者。表5：国际与国内IL-12全血象修复赛道代表企业及技术路径
早在2008年前后，美国Neumedicines公司便率先发现极低剂量的IL-12对全血象修复具有关键作用，随后其开发的核心产品主要锁定为抗核辐射、大规模辐射恐怖袭击后的急性放射病，获得了美国生物医学高级研究与开发管理局（BARDA）最高达2.73亿美元的后期开发合同资助。在国内，康立泰生物是目前唯一将IL-12用于全血象恢复适应症并推进至II期临床的企业，其主要适应症不仅局限于急性放射病，同时延展至放化疗后全血象恢复等广谱民用临床刚需市场。四、白介素12监管政策与准入环境
（一）监管政策：“优先审批”与“安全严审”并行
我国新版《药品注册管理办法》对未在全球上市的1类生物制品给予优先审评审批资格。IL-12作为1类创新生物药，可申请突破性治疗药物程序和优先审评。同时，地方财政对1类创新生物药持鼓励态度，企业可享受研发专项资金支持等。IL-12的安全性审评标准可能更为严格。历史上IL-12药物临床曾导致2例患者死亡，监管机构对此类药物安全性审查将极为审慎，可能会要求更大样本量、更长随访及建立CRS风险管理专项计划等。（二）医保准入：准入可能性高，但仍面临降价压力
基于过去数年国家医保局对恶性肿瘤、重症以及支持治疗药物的国谈态度，白介素12（IL-12）相关药物在获批上市后，进入医保系统概率较大。原因如下：（1）IL-12的临床刚需属性契合医保导向。医保局国谈的核心是指向“临床必需、疗效确切、安全性高、药物经济学优势明显”的品种。在肿瘤免疫治疗领域，IL-12主要针对晚期后线群体这类极端临床未满足需求的孤儿药属性，天然具备医保绿色通道的准入豁免倾向；在全血象恢复领域，目前医保缺乏能够同时解决“三系减少”的骨髓保护大分子原研药。因此，只要相关药物能够证明疗效确切、安全性高，且价格合理，进入医保的可能性相对较高。（2）行业合力可降低医保沟通成本。现阶段在研IL-12管线的企业包括信达生物、康抗生物等制药巨头，各制药巨头通过行业学会、指南共识等共同对医保专家产生影响，降低企业独自面对医保准入时的沟通成本。（1）国谈降价压力显著。参照近年生物创新药进入医保的常规规律，1类新药在国谈中通常需面临40%-60%的价格降幅。IL-12若初始定价过高，进入医保的难度和降价幅度都将加大。（2）支持治疗与治愈性治疗的定位差异。全血象恢复属于支持治疗而非治愈性治疗，医保对支持治疗药物的支付意愿通常低于肿瘤治疗药物。IL-12需要在性价比较中证明其增量价值。
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