2026年开年，小核酸领域以一种近乎狂欢的方式拉开序幕。
瑞博生物登陆港交所，首日大涨40%；中国生物制药斥资12亿元收购赫吉亚生物；圣因生物与罗氏基因泰克达成17亿美元合作；瑞博生物与Madrigal围绕6个MASH相关siRNA项目签下44亿美元单笔授权......
整个2026年第一季度，中国小核酸BD交易总额高达71亿美元，一举超越过去五年的年度总和，小核酸药物正以惊人的速度站上历史舞台，这个曾被视作“充满概念却难以落地”的领域，终于迎来了自己的黄金时代。
小核酸药物的故事要从一个颠覆性的生物学发现讲起。
RNA干扰现象的发现，让人们意识到可以通过人工设计的小核酸分子去“关闭”特定基因的表达——这意味着，理论上任何由基因异常引起的疾病，都可以从源头进行干预。这种“源头调控”的能力，是小核酸药物与传统药物最本质的区别。
传统小分子药和抗体药的逻辑，是"找到一个蛋白质口袋，设计一个分子去堵住它"。但人体内可作药的靶点中，仅有约20%适合小分子药物，约30%适合抗体类药物，剩下一半以上的靶点，传统技术无能为力。
小核酸药物通过碱基互补配对原则，直接在RNA层面干预蛋白质的表达，目前主流的小核酸药物分为两大类：反义寡核苷酸（ASO）和小干扰RNA（siRNA）。
反义寡核苷酸（ASO）是单链结构，ASO会与靶标RNA结合形成“DNA-RNA异源双链体”，招募细胞内RNase H1酶，切割并降解靶标RNA，从而阻止其翻译成蛋白质，实现基因沉默。另外ASO也可通过高亲和力结合靶标RNA的特定区域调控剪接过程，用于修复基因突变导致的异常剪接。
小干扰RNA（siRNA）是双链结构，通过特异性结合到互补的mRNA分子上并由RNA诱导沉默复合体（RISC）精确切割和降解靶标mRNA，实现了特定基因表达的“沉默”。
与小分子药物和抗体药物相比，小核酸药物的核心优势在于：靶点范围极广，理论上可靶向任意已知基因序列；给药频率极低，部分药物可实现半年甚至一年一次给药；研发效率相对较高，从靶点确认到候选分子筛选周期较短。
正因如此，小核酸药物被誉为继小分子药物、抗体药物之后的第三大药物类型。
2025年，全球已上市小核酸药物总销售额达到71.22亿美元，同比增长近40%。Amvuttra、Spinraza、Leqvio三款产品进入超10亿美元重磅炸弹行列。
进入2026年，赛道进一步加速。上半年全球小核酸药物市场规模已达46亿美元，预计全年有望达到100亿美元。Alnylam的ATTR管线单季度销售额突破10亿美元；诺华Leqvio上半年销售额9.32亿美元，预计全年突破20亿美元。
根据弗若斯特沙利文数据，2024年至2029年全球小核酸药物市场复合年增长率为29.4%，2029年至2034年为21.6%。
在AI辅助序列设计、GalNAc三价偶联工艺突破与医保准入放行的三重共振下，2029年市场将达206亿美元，2034年进一步放大至549亿美元，其中siRNA市场占比从2019年的6.2%跃升至2024年的44.5%，未来有望成为小核酸药物中的主要类型。
中国市场虽处早期，但增长曲线更为陡峭。东吴证券预测中国RNAi疗法市场从2022年的约400万美元增至2025年的3亿美元以上，复合增速超300%，预计2030年将达到约30亿美元，沙利文预测中国将在2029年成为全球第二大寡核苷酸药物市场。
截至2026年5月，全球累计获批小核酸药物已超20款（剔除已退市品种），其中siRNA药物8款，ASO药物约15款。适应症已从脊髓性肌萎缩症、杜氏肌营养不良等罕见病，拓展至高胆固醇血症、严重高甘油三酯血症等常见慢病。
Vutrisiran（商品名Amvuttra）由Alnylam Pharmaceuticals研发，是一种TTR基因沉默剂，2022年首次获批用于遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性多发性神经病。
2025年3月，Vutrisiran适应症扩大至ATTR心肌病（ATTR-CM），凭借每3个月一次的给药便利性和神经病变+心肌病双适应症，成为TTR赛道的绝对霸主，是首个年销售额突破20亿美元的小核酸药物。
Leqvio（英克司兰钠注射液，Inclisiran）是Novartis公司研发的一款长效siRNA类降脂药物，精准靶向肝脏细胞中的PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）mRNA，抑制PCSK9蛋白合成，加速低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）清除，用于治疗成人原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）或混合型血脂异常。
Leqvio凭借GalNAc递送技术实现半年一次给药，2025年全球销售额达11.98亿美元，同比增长57%，跻身重磅药物行列。
目前，小核酸药物的核心技术体系包含三个层面：序列设计与筛选（决定“打谁”）、化学修饰（决定“能不能持久”）、递送系统（决定“能不能到”）。
未经修饰的裸核酸在体内半衰期极短（数分钟），且易引发免疫反应，而化学修饰是解决这一问题的关键。
过去十年间，化学修饰技术取得了显著进步。锁核酸、肽核酸和新一代硫代磷酸酯骨架等化学创新显著提高了核酸酶抗性和靶向特异性，拓宽了治疗窗口并降低了给药频率。
裸siRNA或ASO在血液中面临三重困境：分子量大（约13-15 kDa）、携带高密度负电荷、易被核酸酶降解，无法自主穿透细胞膜。
化学修饰虽然解决了稳定性问题，而如何进入目标组织、进入目标细胞并逃出内体发挥作用，全靠递送系统。
GalNAc偶联系统是目前最成熟的核酸递送技术。GalNAc是一种与肝细胞表面ASGPR受体特异性结合的糖分子，将GalNAc偶联到核酸药物上即可实现高效精准的肝靶向递送。
GalNAc偶联与每月或每季度一次的皮下给药方案相融合，显著提高了患者依从性，也催生了Leqvio等重磅品种。目前已获批的多数siRNA药物均采用GalNAc递送技术。
不过人类约90%的致病基因表达于肝外组织，阿尔茨海默病、心力衰竭、慢性肾病、增肌减肥等大量未满足的临床需求，仍处于核酸药物的无人区，吸引众多研究者进行探索。
当前，肝外递送探索的主要技术路径包括LNP（脂质纳米颗粒）、抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）、肽类递送以及病毒样颗粒（VLP）等。
AOC（抗体-小核酸偶联）利用抗体或抗体片段结合TfR1等受体，通过受体介导内吞机制进入组织细胞，具有高特异性，肌肉罕见病领域的成药性已获注册临床验证，国际玩家Avidity的AOC-1001已进入III期临床。
POC（多肽-小核酸偶联）依托细胞穿透肽或靶向肽提升细胞摄取与内体逃逸，具备结构轻量化、免疫原性低的优势，处于早期探索阶段。
脂质-小核酸偶联通过C16/胆固醇等亲脂修饰，增强与血浆白蛋白/脂蛋白的相互作用，借助天然脂蛋白转运通路促进组织富集与细胞内化，处于概念验证阶段，在CNS、脂肪等领域展现应用潜力。
不同组织的独特生物学屏障催生了多元化的递送范式。
肌肉围绕TfR1及αvβ6介导的主动摄取，呈现AOC技术领先与POC效率提升的路线博弈；CNS围绕突破血脑屏障攻坚，形成鞘内注射侵入性给药与TfR1介导系统给药双轨并驱；肺部采取雾化吸入实现局部递送；脂肪与心脏等高潜力组织在慢病蓝海中探索早期技术边界。
尽管技术逐渐成熟，但目前小核酸药物行业还有多个痛难点急需解决。
首先，递送仍是小核酸药物最大的技术瓶颈。
GalNAc技术虽然成功解决了肝靶向递送问题，但肝外组织的有效递送仍是行业难题。已获批的小核酸药物绝大多数针对肝脏相关疾病，而中枢神经系统疾病、肌肉疾病、脂肪组织相关疾病等巨大的患者群体，依然在等待有效的核酸递送方案。
细胞内化效率同样不容乐观。即使到达靶组织，核酸药物穿越细胞膜进入胞质的过程仍面临巨大障碍。核内体逃逸效率低下导致大量药物在内涵体中被降解。有研究显示，通过GalNAc与特定技术结合，可将沉默效率提高100倍，但这仍远未达到理想状态。
其次，化学修饰方面，免疫原性风险始终存在。核酸分子可能被免疫系统识别为外来物质，引发不必要的免疫反应。长度超过30个核苷酸的双链RNA尤其可能诱导干扰素反应。
脱靶效应是另一大隐忧。核酸药物可能与非靶标mRNA发生部分互补结合，引发非预期的基因沉默。如何在保证靶向精确性的同时兼顾安全性，是化学修饰设计中的永恒课题。
另外，生产与CMC面临一定的挑战，尤其当项目从罕见病向更广泛的患者群体拓展时。小核酸药物生产依赖固相亚磷酰胺化学法，随着序列长度增加，每一步核苷酸添加都会引入产率损失、杂质风险和溶剂消耗，合成过程中会产生大量副产物和杂质，需要通过工业化的液相色谱系统分离纯化，CMC生产放大较为困难。
同时还面临产能建设周期较长、原料耗材等国产化尚未成熟、种类繁多导致的生产工艺复杂、缺乏成熟法规指导原则、分析和质控能力经验要求较高等问题。
最后，小核酸药物领域的专利壁垒极高。Alnylam和Ionis经过二十多年的积累，构建了覆盖化学修饰、递送系统、靶点应用的庞大专利网络。核心的化学修饰技术和递送系统专利多被海外龙头掌控。
后来者若不能形成自主知识产权的技术体系，在国际市场上将寸步难行。中国企业需构建具有全球知识产权的自主技术平台才能参与国际竞争。
当前全球小核酸药物市场呈现出鲜明的“三强鼎立”格局。
Alnylam、Ionis、Sarepta三家企业凭借技术壁垒与商业化优势，长期占据行业主导地位。三大巨头占据全球约95%的市场份额，另有Arrowhead、Wave Life Sciences等公司加速追赶。
Alnylam是全球RNAi疗法的开创者和领导者，2025年核心产品Amvuttra销售额23.14亿美元，占据全球小核酸市场超过35%的份额，2026年上半年19.02亿美元。
Alnylam递送平台RNAi疗法采用不同方法将siRNA递送至靶向组织：LNP、GalNAc、C16。
C16偶联技术——2’-O-十六烷基（C16）是一种短的脂质链，连接在siRNA上，赋予其亲脂性，以便与细胞膜或膜蛋白相互作用。与再生元（Regeneron Pharmaceuticals）共同合作开发的ALN-APP是针对淀粉样前体蛋白的RNAi治疗药物，处于Ⅱ期，用于治疗阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病，它采用了C16偶联技术。
Alnylam的研发管线主要覆盖在TTR、罕见病、心血管、代谢、神经系统等多个疾病领域。截至目前，已有6款RNAi药物获批上市。
Ionis是ASO技术的先驱，拥有最丰富的反义寡核苷酸管线。公司核心产品Spinraza全球峰值超20亿美元，Tryngolza 2025年获批治疗sHTG，2026年预计销售额1-1.1亿美元，Donidalorsen 2026年获批治疗遗传性血管性水肿。
Arrowhead拥有领先的siRNA技术平台和丰富的管线储备。核心产品Plozasiran是全球首个靶向APOC3的siRNA药物，已获批治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS），每三个月给药一次，遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（sHTG）适应症III期数据预计2026年第三季度公布。
Arrowhead拥有靶向RNAi分子（TRiMTM）平台，采用优化靶向化合物，实现组织特异性靶向，针对不同的候选药物优化以下组件：高亲和力靶向配体、可调控的连接子、优化药代动力学特性以及经过化学修饰的RNAi触发分子。从而对RNAi疗法的稳定性，及靶向递送能力进行优化。
其中，第一代TRiMTM平台通过脂质偶联技术已证实CNS靶向治疗的可行性，而新一代皮下给药的TRiM™平台通过转铁蛋白受体（TfR1）靶向配体技术，突破BBB的递送瓶颈，可达大脑深部区域，保留了药物在神经元、胶质细胞中的广泛分布特性和季度给药的持久疗效，通过皮下注射的便捷方式显著提升患者依从性。
目前Arrowhead Pharmaceuticals有16个临床阶段项目（8个自研；8个合作）涵盖了不同临床阶段的候选药物。
近些年，头部Biotech（Ionis、Alnylam、Arrowhead、Sarepta）已建立技术平台与商业化产品双重领先，MNC（再生元、罗氏、诺华等）通过BD、合作与并购持续补强小核酸能力，而中国小核酸企业正从“跟随者”转变为“竞争者”，凭借后发优势，切入心血管、乙肝等更大市场。
国内竞争格局也存在明显的分化。
第一梯队是冲刺首批上市的石药集团、瑞博生物、维亚臻生物、恒瑞医药；第二梯队是舶望制药、赫吉亚生物、正大天晴、圣因生物等，通过技术差异化抢占前沿赛道；第三梯队是必贝特、时安、安龙、迦进生物、昂拓生物等，专注于平台建设和早期研发。
瑞博生物成立于2007年，2026年1月登陆港交所（6938.HK），是中国小核酸创新药资本化的重要样本。
瑞博生物的核心壁垒是RiboGalSTAR™肝靶向递送平台——全球少数拥有自主知识产权且经过临床验证的GalNAc平台之一，采用三价GalNAc结构以氮原子作为分叉点，拥有独立知识产权的连接臂设计，突破了国外GalNAc偶联技术的专利壁垒。
RiboGalSTAR™已推动7个项目进入临床阶段，覆盖心血管、代谢、肾脏、肝脏等疾病领域。
其中RBD4059（靶向FXI的抗血栓siRNA）是全球首款进入临床阶段、用于治疗血栓性疾病的FXI siRNA，欧洲2a期临床已完成患者给药，单次用药FXI活性最高抑制91.6%，药效维持169天，无出血信号；
RBD5044（APOC3）是全球第二个进入临床的APOC3 siRNA，跳过罕见病FCS直接瞄准患者群体更大的高甘油三酯血症；RBD7022（PCSK9）已与齐鲁制药合作，进入III期临床，是最早进入III期的国产PCSK9 siRNA之一。
肝外递送方面，RiboPepSTAR™平台已在肾脏、脂肪、心脏、CNS四大核心领域完成技术验证：肾脏近端肾小管靶基因抑制率80%，首款肾靶向药物进入IND申报阶段；心脏1mg/kg低剂量下心肌靶基因约80%沉默，肝/肾/肌肉几乎无活性；脂肪组织单次给药后靶基因抑制率超96%，药效维持85天；CNS局部给药后脑皮层深部脑组织实现约90%抑制。此外还有针对实体瘤的RiboOncoSTAR™平台。
2024年初瑞博生物与勃林格殷格翰达成超20亿美元MASH合作；2026年2月与Madrigal围绕6个MASH相关siRNA项目达成44亿美元合作，首付款6000万美元。据Patsnap数据，瑞博在研管线数量和已授权知识产权数量均位居全球前三（仅次于Alnylam和Arrowhead）、国内第一。
圣因生物是近年来最具爆发力的小核酸新锐。公司LEAD™（配体与增效基团协同递送）平台是国内稀缺的同时打通肝内GalNAc+肝外靶向（脂肪、肌肉、免疫细胞）双路线的自主平台。
其肝内路线是新一代改良GalNAc，长效皮下给药3-6个月一针；肝外路线能够将siRNA精准送达脂肪、肌肉、免疫细胞乃至CNS，常规产品可达到半年一次给药，部分心血管代谢项目可实现每年仅两次皮下给药。
圣因生物2025年与礼来达成12亿美元合作，礼来依托LEAD平台共同开发代谢类siRNA；2026年2月与罗氏旗下基因泰克达成15亿美元合作（首付款2亿美元），授权一款RNAi药物全球独家权益。
管线布局上，进展最快的是SGB-9768（C3，IgA肾病），中国II期临床中，2026年2月获FDA授予IC-MPGN孤儿药资格；SGB-3908（AGT，高血压）与信达生物合作开发，已进入II期；SGB-7342（INHBE，肥胖）2025年12月启动I期临床，是减重领域备受关注的前沿靶点。
舶望制药创始团队CEO舒东旭博士和CSO邵鹏程博士均来自Arrowhead（分别任高级科学家和药物化学总监），自带国际一流siRNA研发基因。
公司RADS（RNA with superior Activity, Durability, Safety）平台通过序列设计优化、化学修饰创新、递送策略升级，实现"更强活性+更长效力+更优安全性"三重突破，支持季度、半年乃至年度给药方案。
舶望生物聚焦心血管领域，BW-00163（AGT，高血压）对标Alnylam的Zilebesiran，2025年6月进入II期临床，给药间隔有望突破半年；BW-00112（ANGPTL3）中美同步推进II期，针对重度高甘油三酯血症，12周时TG下降62-76%；BW-20829（Lp(a)）2026年1月完成全球2b期首例受试者给药。
舶望生物2024年与诺华达成合作交易，首笔合作首付款1.85亿美元，潜在总价值41.65亿美元，2025年9月深化合作首付款1.6亿美元，潜在总价值52亿美元，累计首付款3.45亿美元，潜在总价值超95亿美元。
赫吉亚生物拥有MVIP和DDP两大siRNA递送平台，其中MVIP是全球首个实现"一年一针"给药的肝靶向递送技术。
公司核心管线Kylo-11（Lp(a)）已在2025年10月启动中美国际多中心II期临床，真正实现一年一针给药；Kylo-12（APOC3）处于I期，针对高甘油三酯血症。2026年1月，中国生物制药以12亿元全资收购赫吉亚生物。
石药集团的SYH2053（PCSK9）是国内降脂siRNA中进度最快的之一，已进入III期临床，依托强大营销团队布局商业化；此外在AGT、Lp(a)、C5等靶点也有布局。维亚臻生物VSA-003（ANGPTL3）处于III期，与国际小核酸领军企业Arrowhead建立战略合作。
正大天晴、信达生物、信立泰、华东医药、悦康药业、国为生物、先衍生物、靖因药业、大睿生物等企业通过自研或合作，在临床II期及更早阶段广泛布局。未来行业趋势可能如下：
从肝靶向到全组织覆盖
行业核心增长逻辑正从肝靶向的“fast follow”竞争，转向肝外递送驱动的全组织覆盖。
脂肪组织、中枢神经系统、肾脏、肌肉等肝外靶向递送将成为下一阶段的核心竞争焦点。
Arrowhead的ARO-MAPT（阿尔茨海默病）、圣诺医药的PNP平台肝外验证等，都是这一趋势的典型代表。谁能率先突破肝外递送，谁就有可能打开下一个千亿级市场。
从罕见病到慢病大市场
小核酸药物的适应症正从罕见病加速拓展至高血压、高胆固醇血症、肥胖、乙肝等万亿级慢病市场。高血压靶向AGT的siRNA（如Zilebesiran）已进入III期开发阶段。乙肝功能性治愈的ASO药物（如Bepirovirsen）正在推进注册临床。
这一趋势将大幅扩大小核酸药物的患者群体和市场规模。
技术持续迭代
新一代化学修饰：锁核酸、肽核酸等创新持续提升核酸酶抗性和靶向特异性。
新型递送系统：除GalNAc外，LNP、AOC、SCAD、PNP等多种新型递送技术将持续突破。LNP虽已广泛应用，但仍需进一步优化以实现组织特异性递送并保持低毒性。
联合疗法：小核酸药物与GLP-1等现有药物的联合应用将开辟新的治疗维度。
中国药企深度参与全球竞争
中国小核酸企业正从“跟随者”转变为“竞争者”。BD出海交易持续活跃，国产管线在全球占比已达约40%。自主知识产权的化学修饰技术、差异化的递送系统、聚焦大适应症的管线布局，正在成为中国企业进军全球市场的三张王牌。
CMC与产业化能力提升
随着小核酸药物从罕见病走向大慢病，规模化生产能力和成本控制将成为核心竞争力。行业正在探索酶促连接、去除色谱步骤、工程化酶应用等新一代制造技术，以降低成本、提升产能。
总结
小核酸药物行业正处于从“技术验证期”向“商业化爆发期”跨越的关键节点。2026年上半年全球市场规模已达46亿美元，全年有望突破100亿美元。全球三强鼎立的格局短期难以撼动，但Arrowhead等追赶者以及中国企业的加速入局正在重塑竞争版图。
递送系统仍是最大的技术瓶颈。肝外递送是兵家必争之地。从罕见病到慢病的适应症拓展正在打开万亿级市场。中国小核酸企业凭借差异化的技术平台和活跃的BD出海，正在全球竞争中占据越来越重要的位置。
这个赛道的故事才刚刚开始。小核酸药物正在从一个充满可能性的科学概念，变成亿万患者触手可及的治疗方案。
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