1. 药物概述与研发背景

1.1 药物身份与开发主体

Retatrutide（研发代号LY3437943，中文译名瑞他鲁肽）是礼来（Eli Lilly）研发的first-in-class葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP）/胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）/胰高糖素（glucagon, GCG）三重受体激动剂，为39个氨基酸的多肽，每周一次皮下注射给药。其分子基于GIP骨架构建，经17位赖氨酸偶联C20脂肪二酸实现白蛋白结合；首次人体（first-in-human, FIH）单次递增剂量（single ascending dose, SAD）试验测得平均半衰期约6天，支持每周一次给药（Coskun等，Cell Metabolism 2022，NCT03841630）。体外效价呈”失衡”三重激动特征：对人GIP受体（GIPR）效价为内源GIP的8.9倍，对GLP-1受体与胰高糖素受体（GCGR）分别为内源配体的0.4倍与0.3倍（Jastreboff等，NEJM 2023 II期试验，NCT04881760）。

研发时间线：2019年3月在新加坡启动FIH SAD试验（NCT03841630，45人给药），同年12月启动Ib期多次递增剂量（multiple ascending dose, MAD）试验（NCT04143802，72名2型糖尿病成人，12周）；I期结果2022年发表于Cell Metabolism与Lancet；2023年II期双发表（肥胖人群，NEJM 2023；2型糖尿病人群，Lancet 2023）；2023年5月启动TRIUMPH注册性III期项目；礼来2026年7月23日官方新闻稿明确计划于2027年第一季度向美国食品药品监督管理局（FDA）提交生物制品许可申请（Biologics License Application, BLA），较市场此前预期的2026年第四季度推迟，公司归因于药学（CMC）数据包。

图1 Retatrutide临床研发时间线（2019–2029）；节点日期以ClinicalTrials.gov注册记录与礼来官方新闻稿为准，2027 Q1 BLA与2029年CVOT完成为计划/预计节点

图1来源：ClinicalTrials.gov注册记录；Cell Metabolism 2022；NEJM 2023；礼来官方新闻稿2025-12-11、2026-05-21、2026-07-23。

1.2 靶点组合的科学逻辑

Retatrutide是营养刺激激素（nutrient-stimulated hormone，亦称肠促胰素incretin）疗法逐级叠加靶点策略的最新一环：GLP-1单靶点激动（司美格鲁肽，STEP-1试验68周减重14.9%，NEJM 2021）→ GIP/GLP-1双靶点激动（替尔泊肽tirzepatide，SURMOUNT-1试验72周减重20.9%，NEJM 2022）→ GIP/GLP-1/GCG三重激动（TRIUMPH-1试验80周减重28.3%，efficacy estimand口径；礼来新闻稿topline数据，尚待同行评议全文确认）。上述数字为非头对头间接比较，受基线BMI、疗程与estimand口径差异影响，不构成疗效层级确证。

加入GCGR激动的理论依据在于食欲抑制之外的增量机制：一是经GCGR介导增加能量消耗（energy expenditure），目前仅获肥胖小鼠证据支持，人体间接线索限于空腹β-羟丁酸升高与甘油三酯下降；直接测量人体24小时能量消耗的I期试验（NCT06313528，n=85）已于2025年8月完成但结果尚未发表，故该机制在人体层面「证据有限」。二是促进肝脏脂肪氧化，与IIa期代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）研究中肝脂肪含量最多相对下降82.4%（12 mg组，24周，MRI-PDFF测定；Sanyal等，Nature Medicine 2024）的方向一致。

1.3 临床开发项目全景

Retatrutide的III期开发由肥胖领域的TRIUMPH系列与2型糖尿病领域的TRANSCEND-T2D系列构成，辅以心血管-肾脏结局试验与MASLD主方案（见表1）。

表1 Retatrutide III期临床开发项目清单（试验状态以2026年7月ClinicalTrials.gov注册记录与礼来官方信息为准）

表1来源：Giblin等（Diabetes Obesity and Metabolism 2026，TRIUMPH设计专文）、ClinicalTrials.gov注册记录、礼来管线文件（2026年1月版）及官方新闻稿。

表1呈现三个结构性特征。其一，TRIUMPH-1至TRIUMPH-4四项初始注册性试验累计入组超过5,800例且全部完成topline读出，构成2027年第一季度BLA申报的疗效证据主体，但TRIUMPH-1/2/3目前仅有新闻稿与学术会议数据，尚待同行评议全文确认。其二，项目外延呈”并发症扩张”逻辑：膝骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停（basket子研究）、慢性腰背痛均以疼痛或功能终点纳入，提示申报策略指向肥胖并发症群而非单纯减重。其三，TRIUMPH-5与TRANSCEND-T2D-2两项头对头试验分别锚定替尔泊肽与司美格鲁肽，将为疗效层级提供直接证据；事件驱动的TRIUMPH-Outcomes（预计2029年主要完成）晚于首轮申报，初始标签大概率不含心血管获益声明。另需编号勘误：礼来早期新闻稿曾误标NCT编号，本表统一采用经ClinicalTrials.gov核实的编号（交叉验证报告C7）。

上述GIPR偏向、GLP-1R中等效价、GCGR弱效价的三受体药理学构成理解其疗效与安全性信号的分子基础，下一章将对其分子机制展开解析。

2. 分子结构与作用机制

2.1 分子设计与药代动力学

Retatrutide（LY3437943）是由39个氨基酸组成的单肽分子，以葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP）骨架为基础改造，并在C端酰胺化。其序列引入三个非天然氨基酸：第2位与第20位的α-氨基异丁酸（α-aminoisobutyric acid, Aib）分别承担抗二肽基肽酶-4（DPP-4）降解与优化GIP受体（GIPR）活性的功能，第13位α-甲基-L-亮氨酸（αMeL13）用于稳定α-螺旋并调节GIPR与胰高糖素受体（glucagon receptor, GCGR）活性的平衡；第17位赖氨酸（K17）侧链经γ-谷氨酸与AEEA间隔子偶联一条C20脂肪二酸链，通过与白蛋白可逆结合延长体内滞留时间（结构综述与Cell Discovery 2024冷冻电镜研究交叉确认）。该设计使平均半衰期达到约6天（健康受试者单次递增剂量试验中各队列几何均值134–165小时，Cell Metab 2022，NCT03841630），支持每周一次皮下给药。药代动力学（PK）方面，健康人与2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）人群均显示暴露量近似剂量比例性，达峰时间（Tmax）为给药后12–72小时；作为多肽-脂肪酸偶联物，其清除以肽链蛋白水解与脂肪酸氧化代谢为主，不经细胞色素P450（CYP450）酶系代谢，礼来专门开展的药物相互作用试验（NCT05445232，咪达唑仑/华法林/咖啡因探针底物）即针对此代谢特征验证。2024年发表的冷冻电镜结构（Cell Discovery 2024，分辨率2.68–3.26 Å）从原子水平解释了单肽三激动的可行性：retatrutide以连续α-螺旋插入三类B1型G蛋白偶联受体（GPCR）的跨膜核心，GIPR胞外环1（ECL1）的构象柔性允许其容纳同一配体，构成三受体同时识别的结构基础。

受体效力方面，基于人受体环磷酸腺苷（cAMP）蓄积实验，retatrutide呈现明确的”非平衡”三激动特征——对GIPR超效价、对GLP-1R与GCGR弱于内源配体（表2）。

表2 Retatrutide对人GIPR/GLP-1R/GCGR的体外效力谱（cAMP蓄积实验，Cell Metab 2022）

表2显示retatrutide对人GIPR的半数有效浓度（EC50）低至0.0643 nM，效力约为内源GIP的8.9倍，而对胰高糖素样肽-1受体（glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R）与GCGR的效力分别仅为内源配体的0.4倍与0.3倍，三者EC50相差近两个数量级。这一”GIPR偏向”设计与替尔泊肽（tirzepatide，GIP/GLP-1双激动）及以胰高糖素骨架起步的早期三激动剂形成对照：原文作者将其概括为”GCGR与GLP-1R活性大致平衡、GIPR活性更强”。人鼠间效价趋势一致但GCGR绝对值存在物种差异（人5.79 nM vs 小鼠2.32 nM），提示啮齿类模型中GCGR组分的贡献可能被相对放大，向人体外推时需保留余地。

2.2 三受体下游生理学效应

GLP-1R组分驱动三条经典通路：其一，在胰岛β细胞经Gαs-cAMP-PKA/Epac2级联增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌；其二，延迟胃排空——Urva等以对乙酰氨基酚吸收法证实retatrutide剂量依赖性延迟T2D患者胃排空（Diabetes Obes Metab 2023），首剂后效应最大，第30与79天效应减弱，即存在快速耐受（tachyphylaxis）现象，小鼠实验提示该效应主要由GLP-1R组分驱动；其三，经下丘脑弓状核与脑干孤束背侧复合体的中枢GLP-1R抑制食欲，这一通路同时也介导恶心等胃肠道不良反应，构成剂量递增的限速因素。

GIPR组分的效应具有双向解读空间。已确立的证据包括：GIP是健康人体内的主导肠促胰素，促进胰岛素分泌；在脂肪组织中，GIPR激动通过增强白色脂肪组织的葡萄糖与脂质处置发挥”缓冲”作用，保护机体免于异位脂肪沉积并改善胰岛素敏感性——替尔泊肽临床前研究显示该增敏效应可不依赖减重（J Clin Invest 2021）。学术争议在于”GIPR激动/拮抗悖论”：GIPR激动剂（retatrutide、替尔泊肽）与GIPR拮抗剂（AMG133类）在人体均可减重。2025年发表于Nature Metabolism的小鼠研究提供了神经元分工解释：GIPR激动经GABA能GIPR阳性神经元抑制食欲，而GIPR拮抗的减重效应依赖完整的GLP-1R信号、作用于谷氨酸能神经元，两条路径机制不同。另有”慢性激动致受体脱敏、功能上趋近拮抗”的假说与之竞争，目前三种机制并非互斥，且无法从retatrutide现有临床数据中拆解各组分的独立贡献「待确认」。

GCGR组分是retatrutide区别于双激动剂的核心增量。肝脏GCGR激活促进脂肪酸氧化并抑制脂质从头生成：临床证据链上，MASLD子研究（Nature Medicine 2024，NCT04881760预设子研究）显示β-羟丁酸（脂肪酸氧化标志物）随剂量升高2–3倍，在肝脂肪下降最快的24周内达峰且与肝脂肪变化显著相关；反向证据则来自GCGR拮抗剂LY2409021在T2D患者中反而增加肝脂肪。能量消耗方面，GCGR介导的产热增加目前仅有小鼠间接测热与配对喂养证据，人体直接证据待确认（专门测量24小时能量消耗的I期试验NCT06313528已于2025年完成，结果尚未发表）。脂质机制上，临床前曾提出”GCGR→PCSK9降解→低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）下降”假说，但retatrutide两项II期样本中PCSK9未见有意义下降，该假说已被人体数据否定；替代解释为GCGR激动减少肝细胞分泌血管生成素样蛋白3/8（ANGPTL3/8）——脂蛋白脂肪酶的最强循环抑制物，其下降（肥胖人群12 mg组−63.4%）与甘油三酯及LDL-C下降平行（Diabetes Obes Metab 2025）。此外，动物中GCGR激动升高成纤维细胞生长因子21（FGF21），而retatrutide高剂量在人体反而降低循环FGF21，提示小鼠机制不可直接外推。

2.3 机制示意图

图1 Retatrutide三重受体激动机制示意图（Mechanism of retatrutide）

图1概括单一retatrutide分子经GIPR（8.9×）、GLP-1R（0.4×）、GCGR（0.3×）三受体（体外cAMP实验EC50口径，Cell Metab 2022）作用于五类靶器官所产生的代谢效应汇聚，下方虚线框为免疫调节支线：中枢GLP-1R经自主神经介导全身抗炎（Cell Metab 2024机制证据）、GIPR髓系外周抗炎通路尚待验证、III期topline报告hsCRP下降（新闻稿topline数据，尚待同行评议全文确认）——该支线为第3章”免疫系统关系”的机制铺垫。

2.4 临床前与转化证据

动物模型头对头比较支持三激动的增量价值：肥胖小鼠中retatrutide减重幅度大于替尔泊肽，归因于GCGR激活增加能量消耗（Cell Discovery 2024引述Cell Metab 2022数据）；配对喂养（热量摄入匹配）设计进一步证实其减重包含独立于摄食抑制的能量消耗组分。db/db小鼠10周干预研究（Endocrine 2025）显示retatrutide减重与肾保护优于替尔泊肽和利拉鲁肽，但降糖幅度不及替尔泊肽，与其相对较弱的GLP-1R/GIPR胰岛导向效价一致。体成分方面，T2D人群36周双能X线吸收测定法（DXA）子研究（Lancet Diabetes Endocrinol 2025，n=103完成）显示减重中脂肪量占62.0%–69.3%、瘦体重占31%–38%，与其他肠促胰素类药物比例相当，即未见”保肌”优势信号（证据有限：数据仅来自T2D人群、随访36周、样本量小，肥胖人群III期体成分数据尚未发表）。理论上GCGR经加速肝脏尿素生成可能加剧瘦体重丢失，目前既无人体信号、也未被专门排除。

4. 临床试验结果深度解析

Retatrutide（LY3437943）的临床开发遵循”机制验证—剂量发现—注册确证”路径：I期确立药代动力学（pharmacokinetics, PK）与药效学（pharmacodynamics, PD）特征，II期在肥胖与2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）人群完成剂量发现，III期TRIUMPH与TRANSCEND项目扩展至骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）及确诊心血管疾病（CVD）人群。本章按试验阶段逐一解析，定量结果均标注估计目标（estimand）口径与同行评议状态；系统安全性分析见第5章。

4.1 I期：首次人体与药代药效确立

4.1.1 SAD（NCT03841630）与Ib MAD（NCT04143802）

首次人体试验为2019年在新加坡开展的单次递增剂量（single ascending dose, SAD）研究（NCT03841630；Coskun等，Cell Metab 2022），45名健康受试者接受0.1–6 mg单次皮下注射或安慰剂。PK显示给药后达峰时间12–72小时，平均半衰期约6天（各组几何均值134–165小时），暴露量近似剂量比例性，支持每周一次给药。药效信号在单次给药后即显现：4.5 mg与6 mg组最大减重分别达2.93 kg与3.52 kg，维持至给药后第43天。

随后的Ib期多次递增剂量（multiple ascending dose, MAD）试验（NCT04143802；Urva等，Lancet 2022）在美国4个中心入组72名T2DM患者，设五个递增队列（0.5至3/6/9/12 mg）及安慰剂与度拉糖肽（dulaglutide）1.5 mg对照，疗程12周。12周时减重呈剂量依赖，最高递增队列安慰剂校正最小二乘（least-squares, LS）均值体重下降−8.96 kg（90%置信区间[CI] −11.16至−6.75），约相当于基线体重10%；安慰剂校正糖化血红蛋白（glycated hemoglobin, HbA1c）下降−1.2%～−1.6%。须注明12 mg在该递增方案中仅使用4周，与固定剂量数据直接比较易高估疗效；同期Lancet评论（Müller与Tschöp）亦提示审慎解读。

4.1.2 药效学特征与人群桥接试验

胃排空方面，Ib期子研究以对乙酰氨基酚吸收试验评估（Urva等，Diabetes Obes Metab 2023）：retatrutide剂量依赖性延迟胃排空，首剂后效应最大，第30、79天效应递减，呈快速耐受（tachyphylaxis）特征。胰岛激素呈”急性—慢性”不对称：健康人SAD中空腹胰岛素与C肽剂量相关性升高、给药后24–48小时达峰；而T2DM MAD治疗12周时，口服葡萄糖耐量试验胰高糖素曲线下面积显著下降（安慰剂校正−12.6至−24.5 pmol·h/L），胰岛素与C肽AUC与安慰剂无显著差异——慢性净效应为胰高糖素抑制而非胰岛素分泌持续亢进，符合葡萄糖依赖性机制。食欲方面，≥0.3 mg剂量使视觉模拟评分（VAS）提示的食欲下降，第2–3天达峰。人群桥接上，日本T2DM人群I期MAD（NCT04823208，64例，2022年完成）与中国人群I期（NCT05548231，32例）均已完成但结果未发表，种族PK/PD差异「证据有限」。

4.2 II期肥胖试验（NEJM 2023，NCT04881760）

4.2.1 方法学

Jastreboff等发表于NEJM 2023的II期试验（NCT04881760）在美国纳入338例受试者（BMI 30–50，或BMI 27–<30伴≥1种体重相关合并症；排除糖尿病及心血管高危人群），按2:1:1:1:1:2:2随机至retatrutide 1 mg、4 mg、8 mg（各含2 mg或4 mg起始递增亚组）、12 mg（2 mg起始）或安慰剂，每周一次共48周，≥4 mg组每4周递增一次。招募按性别主动管理至男女各半（51.8%男性），作者自承这相对女性占比67–78%的STEP/SURMOUNT系列试验可能”压低”表观疗效。主要终点为24周体重变化百分比；统计遵循ICH E9(R1) estimand框架，主分析采用疗效estimand（efficacy estimand，假想策略处理停药伴发事件、停药后数据丢弃），以混合效应重复测量模型（MMRM）并对相同时间点共享相同实际剂量的亚组实施剂量合并估计；达标率经多重插补后logistic回归分析。试验未作多重性校正，置信区间不可用于确定性推断。

4.2.2 疗效

24周主要终点上，LS均值体重变化自安慰剂组−1.6%呈剂量梯次至12 mg组−17.5%；48周进一步加深至−2.1%（安慰剂）与−24.2%（12 mg），且减重曲线未达平台。表4汇总各组数据。

表4　II期肥胖试验（NCT04881760，NEJM 2023）各剂量组减重幅度与48周达标率（efficacy estimand，LS均值；达标率经多重插补）

注：≥20/25/30%达标率为预设探索性终点；未作多重性校正。数据来源：Jastreboff等，NEJM 2023;389:514-526。

表4解读：数据呈三方面规律。其一，24→48周各组减重普遍加深5–8个百分点且未达平台，为III期更长疗程设计提供依据。其二，8 mg与12 mg疗效接近（48周−23.9% vs −24.2%），呈边际疗效递减，而12 mg组因不良事件停药率达16.1%，提示高剂量端存在风险-受益权衡；III期纳入9 mg而非沿用8 mg，间接印证此特征。其三，2 mg起始与4 mg起始疗效接近但耐受性更优（见第5章），III期遂统一采用2 mg起始。须强调上述数值均为efficacy estimand口径，12 mg组25.8%受试者提前停药，真实世界效果预计更低。

4.2.3 亚组与代谢获益

预设亚组显示，BMI≥35者减重更大（12 mg组−26.4%，BMI<35者−21.5%）；女性减重显著大于男性（12 mg组−28.5% vs −21.9%），其中女性−28.5%为该类药物试验报告的最大平均减重幅度之一，机制未明。代谢获益方面，48周时基线糖尿病前期受试者72%逆转为正常血糖（HbA1c<5.7%，retatrutide各组合并），安慰剂组22%；血压改善使8 mg合并组41%、12 mg组30%受试者停用至少一种降压药；低密度脂蛋白胆固醇下降约20%；腰围变化−6.5至−19.6 cm（安慰剂−2.6 cm）。心率剂量依赖性升高、24周达峰后回落（最高约+6.7次/分），其心血管含义见第5章。

4.3 II期T2DM试验（Lancet 2023）

4.3.1 设计与结果

Rosenstock等发表于Lancet 2023的II期T2DM试验（NCT04867785）在美国42个中心入组281例T2DM患者（HbA1c 7.0–10.5%，仅饮食运动±二甲双胍背景；基线HbA1c 8.3%、BMI 35.0），按2:2:2:1:1:1:1:2随机至retatrutide 0.5/4/8/12 mg（含不同递增方案）、安慰剂或度拉糖肽1.5 mg活性对照，双模拟设计，疗程36周；主要终点为24周HbA1c变化，主分析为efficacy estimand + MMRM，未作多重性校正。36周时12 mg组HbA1c下降−2.16%（24周主要终点口径为−2.02%，两者时点不同须区分），安慰剂−0.30%、度拉糖肽−1.36%；12 mg组减重−16.94%（约17.2 kg），安慰剂−3.00%、度拉糖肽−2.02%，减重曲线36周未见平台。

表5　II期T2DM试验（NCT04867785，Lancet 2023）各组HbA1c与体重结果（efficacy estimand，LS均值）

数据来源：Rosenstock等，Lancet 2023;402:529-544。

表5解读：三个特征值得关注。其一，降糖与减重均在8 mg附近进入平台（8 mg慢递增与12 mg的HbA1c为−2.13% vs −2.16%、减重−16.81% vs −16.94%），该剂量发现直接决定III期采用4/9/12 mg方案。其二，8/12 mg组HbA1c<7.0%达标率80–82%、<5.7%（正常血糖）最高31%，触及药物诱导”缓解”的讨论空间；但”地板效应”提示HbA1c均值变化可能低估实际降糖效力。其三，8 mg慢递增与12 mg组对度拉糖肽的HbA1c差值为−0.77%（p=0.0003）与−0.80%（p<0.0001），优势明确，但因对照强度不足不能外推为对司美格鲁肽或替尔泊肽的优势。

4.3.2 局限

该试验解读受四方面限制。第一，活性对照为度拉糖肽1.5 mg而非其最高批准剂量，属弱对照；Doggrell（Expert Opin Investig Drugs 2023）直言该比较”并非有意义的比较”，Bain与Min的同期Lancet评论亦呼吁III期改用更强对照。第二，人群单一（仅美国、84%白人、排除胰岛素/磺脲使用者），外推性受限。第三，12 mg组24%受试者未完成研究（度拉糖肽组13%）。第四，未校正多重比较，作者自承数据”具探索性本质”，且全部数值为efficacy estimand口径。此外，“GCGR激动→能量消耗→额外减重”的机制链仅有心率上升、β-羟丁酸升高等间接证据，试验未测量能量摄入与消耗。

4.4 MASLD子研究（Nature Medicine 2024）

4.4.1 MRI-PDFF结果与证据边界

Sanyal等发表于Nature Medicine 2024的代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）分析为上述II期肥胖试验的预设子研究（n=98；入组要求磁共振成像质子密度脂肪分数[MRI-PDFF]肝脂肪含量≥10%）。24周时肝脂肪相对降幅呈剂量依赖：1/4/8/12 mg组分别为−42.9%、−57.0%、−81.4%、−82.4%，安慰剂组+0.3%（各剂量vs安慰剂均P<0.001）；48周进一步达−51.3%、−59.0%、−81.7%、−86.0%（安慰剂−4.6%）。肝脂肪正常化（<5%）率24周为27%、52%、79%、86%（安慰剂0%），48周8/12 mg组达89%与93%。肝脂肪降幅与体重变化强相关（24周 ，P<0.001），约20%减重即实现近最大肝脂肪降幅，作者据此提出”肝脂肪地板效应”解释。β-羟丁酸剂量相关升高2–3倍且与肝脂肪降幅相关，为”胰高糖素受体（glucagon receptor, GCGR）→肝脂肪酸氧化”机制提供人体内间接证据。

该子研究证据边界必须明确：其一，终点为MRI-PDFF替代终点，无肝活检数据，肝脂肪下降不等于代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）缓解或纤维化逆转；其二，ALT、AST、FIB-4与增强肝纤维化（ELF）评分均未较安慰剂一致改善（原文”did not change consistently”），48周12 mg组ALT仅−15.8%（P=0.432）；其三，基线FIB-4仅0.7–0.9、98%为白人，几乎不含显著纤维化患者，不能外推至F2–F3高危人群；其四，48周仅43.9%受试者有MRI数据，正常化率分母很小（每组8–9人）；其五，GCGR肝脏直接效应与减重效应无法在本设计中完全拆分。组织学与硬终点证据有待SYNERGY-Outcomes（见4.7）。

4.5 III期TRIUMPH项目

TRIUMPH注册项目（设计论文：Giblin等，Diabetes Obes Metab 2026）共4项试验、逾5,800例，统一采用2 mg起始每4周递增方案。截至2026年7月四项试验均已读出topline结果，但仅TRANSCEND-T2D-1（见4.6）有同行评议全文。各试验最高剂量组减重幅度比较见图4-1。

图4-1　Retatrutide各临床试验最高剂量组减重幅度比较。口径说明：均为efficacy estimand（假想策略）下体重自基线变化百分比；II期为48周12 mg组（n=62，NEJM 2023，已同行评议）；TRIUMPH-1为80周12 mg组及其预设延长期104周队列（n=532，仅纳入完成80周且耐受的BMI≥35受试者，存在选择性富集）；TRIUMPH-4为68周12 mg；TRIUMPH-2/3为80周12 mg；TRANSCEND-T2D-1为40周12 mg（efficacy estimand口径−16.8%）。各试验人群（一般肥胖/膝骨关节炎/T2DM/确诊CVD/药物初治T2DM）、疗程（40–104周）与基线BMI（35.8–40.4）各异，属跨试验间接比较而非头对头，不能据以排序优劣。数据来源：NEJM 2023；礼来新闻稿2025-12-11、2026-05-21、2026-06-06、2026-07-23（后五项均为topline数据，尚待同行评议全文确认）

4.5.1 TRIUMPH-1（NCT05929066）

TRIUMPH-1入组2,339例肥胖/超重无糖尿病成人（基线体重112.7 kg、BMI 40.0；65.5%女性；注册库记录2,335例，以新闻稿随机化例数为准），1:1:1:1分至4/9/12 mg或安慰剂，主研究80周。主要终点（efficacy estimand）：4/9/12 mg组体重分别下降−19.0%、−25.9%、−28.3%（12 mg约−31.9 kg），安慰剂−2.2%；治疗方案estimand（treatment-regimen estimand）口径为−17.6%、−23.7%、−25.0%、−3.9%。预设104周盲态延长期（532例完成80周且耐受的BMI≥35受试者递增至最大耐受剂量）12 mg组减重达−30.3%（−38.5 kg），仍无平台；该队列属”耐受者富集”人群，不能外推至全体起始治疗人群。代谢次要终点（12 mg组）：基线糖尿病前期者95.7%逆转为正常血糖、收缩压−12.3 mmHg、甘油三酯−41.0%、高敏C反应蛋白（hsCRP）−63.8%、腰围−24.1 cm；≥30%减重达标率45.3%（2026-05-21新闻稿topline数据及2026-06-06美国糖尿病学会[ADA]年会详细数据，尚待同行评议全文确认）。

4.5.2 TRIUMPH-4（NCT05931367）

TRIUMPH-4在445例肥胖/超重合并膝骨关节炎且无糖尿病成人中比较9/12 mg与安慰剂，疗程68周（基线BMI 40.4）。共同主要终点双双达成：12 mg组减重−28.7%（−32.3 kg；treatment-regimen estimand口径−23.7%），安慰剂−2.1%；西安大略与麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）疼痛亚评分下降最高4.5分（−75.8%；安慰剂−2.4分、−40.3%）。事后（post-hoc）分析显示68周时9 mg组14.1%、12 mg组12.0%患者膝痛完全消失（约每8例中1例），安慰剂4.2%。需注意WOMAC百分比变化未做多重性校正，且试验未设减重匹配对照，疼痛改善中药物直接效应与机械性减重效应无法区分（2025-12-11新闻稿topline数据，尚待同行评议全文确认）。

4.5.3 TRIUMPH-2（NCT05929079）与TRIUMPH-3（NCT05882045）

TRIUMPH-2入组1,152例肥胖/超重合并T2DM成人（基线BMI 38.2、HbA1c 7.7%），80周时4/9/12 mg组减重−12.7%、−19.1%、−20.8%（安慰剂−4.0%，efficacy estimand）；HbA1c最大降幅出现于9 mg组（−1.6%，12 mg组−1.5%，安慰剂−0.2%）。TRIUMPH-3入组约1,950例重度肥胖（BMI≥35）合并确诊CVD患者（注册库1,946例 vs 新闻稿1,949例，微小出入取约1,950），9/12 mg组80周减重−21.6%、−22.6%（安慰剂−3.2%）；12 mg组甘油三酯−37.0%、non-HDL-C −16.5%、收缩压−9.3 mmHg、hsCRP −51.2%（均为2026-07-23新闻稿topline数据，尚待同行评议全文确认）。T2DM及CVD人群减重幅度（20.8%–22.6%）低于一般肥胖人群（28.3%），与既往肠促胰素类药物”T2DM人群减重反应较弱”的规律一致，但属跨试验间接比较，非头对头结论。

4.5.4 TRIUMPH-3 MACE探索性分析（冲突证据如实呈现）

TRIUMPH-3对主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events, MACE）设预设附加分析（试验以减重为主要终点，并非事件驱动设计）。预设in-study分析（pooled 9/12 mg vs 安慰剂）：MACE-5（全因死亡、心梗、卒中、心衰事件或冠脉血运重建）44 vs 52事件，风险比（hazard ratio, HR）0.82（95%CI 0.55–1.22）；MACE-3（心血管死亡、心梗、卒中）27 vs 23事件，HR 1.12（95%CI 0.64–1.96）。非预设on-treatment分析（剔除停药35天后事件）中点估计方向翻转：MACE-3 HR 0.92（0.51–1.65）、MACE-5 HR 0.73（0.47–1.12）。礼来新闻稿自承两组MACE发生均”少于预期”。

该数据存在真实解读分歧，双向呈现：谨慎方指出MACE-3点估计数值上偏向安慰剂，叠加GCGR激动的正性变时作用（II期心率峰值约+6.7次/分）与确诊CVD人群背景，心脏安全性悬而未决（STAT News 2026-07-23报道即持此立场）；且on-treatment分析非预设、受信息性删失影响，不能用于”纠正”预设分析。主流统计解读方则指出：事件仅27 vs 23例，95%CI同时兼容相对风险降36%与升96%，点估计随分析集在1.0两侧摆动是低事件数下随机噪声的典型表现；MACE-5方向与危险因素谱均与”真实心血管危害”假设相矛盾。本章不作方向性结论：该数据既不能作为获益证据，亦不能作为危害证据，裁决有待专门的心血管结局试验（CVOT）TRIUMPH-Outcomes（见4.7）。

表6　Retatrutide III期试验汇总（截至2026年7月）

表6解读：五项III期疗效量级呈清晰分层：一般肥胖与膝OA人群（基线BMI 40.0–40.4）减重27%–29%，T2DM或CVD人群降至20.8%–22.6%，药物初治的早期T2DM人群进一步降至15.3%–16.8%——该梯度与人群代谢状态及基线体重差异一致，不宜解读为疗效不稳定；TRANSCEND仅40周且未见平台，疗程本身也是不可比因素。发表状态上，五项中仅TRANSCEND-T2D-1经同行评议，其余四项全部依赖公司topline新闻稿与会议报告，其不良事件明细、缺失值处理与敏感性分析在全文发表前无法独立核查，构成当前证据链最大的结构性缺口。另须注意各试验两种estimand相差约1.5–5个百分点，跨试验比较时必须同口径。

4.6 TRANSCEND-T2D-1与OSA子研究

4.6.1 TRANSCEND-T2D-1（NCT06354660，Lancet 2026）

Bajaj等发表于Lancet 2026（407:2402-2413，PMID 42250575）的TRANSCEND-T2D-1为目前唯一有同行评议全文的retatrutide III期试验：美国、墨西哥、印度48个中心入组537例仅饮食运动控制不佳的T2DM患者（HbA1c 7.0–9.5%；基线HbA1c 7.9%、病程2.5年、BMI 35.8），1:1:1:1分至4/9/12 mg或安慰剂，疗程40周，主要终点为HbA1c变化。两个estimand口径均真实、须并列标注：论文主报告（treatment-regimen estimand）HbA1c变化−1.69%（4 mg）、−1.86%（9 mg）、−1.94%（12 mg）vs 安慰剂−0.81%，体重变化−11.5%、−13.9%、−15.3% vs −2.6%；topline口径（efficacy estimand）为HbA1c最高−2.0%（9 mg）、减重最高−16.8%（12 mg），40周未见平台。应答率方面，HbA1c<7.0%最高90%、<5.7%（正常血糖）最高46%（ADA 2026-06-06披露）。不良事件停药率2.2%–5.1%，低于II期T2DM试验8/12 mg组的12%–17%（12 mg组15%、8 mg快递增组17%、8 mg慢递增组12%），提示2 mg起始递增方案改善了耐受性。

4.6.2 OSA篮式子研究

OSA数据来自TRIUMPH-1内部按篮式（basket）设计预设的嵌套试验（N=243；独立样本量估算与主要终点），而非普通事后亚组。基线呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index, AHI）58.6事件/小时（重度OSA，经多导睡眠监测确认），12 mg组80周AHI下降36.1事件/小时（−60.6%），推算降至约22.5事件/小时的中度区间（ADA 2026-06-06会议及新闻稿数据，尚待同行评议全文确认）。横向参照上，替尔泊肽SURMOUNT-OSA（NEJM 2024）AHI降幅最高62.8%（52周）并已获FDA该适应症批准；两项试验非头对头、人群与设计不同，不能据以判定优劣，且retatrutide的OSA获益主要可归因于大幅减重。TRIUMPH-2（T2DM人群）OSA basket尚未报告。

4.7 监管时间表与在研试验

4.7.1 申报路径与后续证据

礼来2026-07-23官方新闻稿明确：正在完成化学、生产与控制（Chemistry, Manufacturing, and Controls, CMC）数据包，计划2027年第一季度向FDA提交生物制品许可申请（Biologics License Application, BLA）。该时间表较公司此前”2026年内提交”的指引及市场预期的2026年第四季度推迟，推迟与CMC数据包相关（中等置信度）；按标准审评周期推算，首个批准决定预计落在2027年底至2028年初。首批申报适应症表述为肥胖、膝骨关节炎疼痛与OSA，T2DM未列入首批表述；retatrutide为39肽多肽，走BLA而非NDA路径。

在研关键试验构成未来证据裁决点：TRIUMPH-Outcomes（NCT06383390）为专门CVOT兼肾脏结局试验，计划约10,000例，事件驱动设计，预计2029年2月主要完成——TRIUMPH-3 MACE信号的定论将由此给出；TRIUMPH-5（NCT06662383，约800例）为对替尔泊肽的头对头试验，预计2026年11月主要完成，将首次提供同口径直接比较；TRANSCEND-T2D-2（NCT06260722，约1,250例）为对司美格鲁肽头对头，预计2026年8月完成；SYNERGY-Outcomes（NCT07165028）为MASLD多药物主方案（约4,500例，retatrutide vs 替尔泊肽 vs 安慰剂），以主要不良肝脏结局（MALO）复合终点为主要终点，2025年10月启动，预计2030年后读出。