过去数十年间，核医学已从以诊断为主的专科，发展为覆盖多领域的医学学科。一方面，多款适用于肿瘤、神经系统疾病的新型放射性药物问世，推动诊断核医学检查项目快速发展。另一方面，放射性药物治疗（RPT）产业蓬勃兴起，在原有治疗方案基础上新增多种放射性药物，包括碘 - 131、氯化锶 - 89、乙二胺四亚甲基膦酸钐 - 153、二氯化镭 - 223 以及放射性标记微球（钇 - 90 微球）。诊疗一体化理念则诞生于二者发展进程之间。但其溯源可至 1936 年，索尔・赫兹首次提出利用放射性碘治疗甲状腺疾病的构想 (1)。1942 年，塞缪尔・塞德林首次将诊疗一体化理念应用于肿瘤治疗，为一名甲状腺癌转移患者实施治疗。时隔四十余年，第二种兼具诊疗用途的示踪剂 —— 放射性标记间碘苄胍（MIBG）才投入治疗使用。1983 年，碘 - 131 标记间碘苄胍首次用于多名嗜铬细胞瘤患者的治疗，1986 年又应用于神经母细胞瘤患者 。1972 年，生长抑素首次被分离，具备作为靶向载体的潜力 ，但近二十年后，奥曲肽显像才正式走入临床。1994 年，大剂量铟 - 111 标记奥曲肽首次开展临床治疗，疗效前景可观 。2000 年，镥 - 177-DOTATATE 的问世重新振兴了诊疗一体化领域。尽管初期研究数据亮眼，但时隔 12 年以上，III 期临床试验（NETTER-1 研究）才正式启动，最终确立肽受体放射性核素治疗在高分化低级别神经内分泌肿瘤患者中的治疗地位 。
前列腺特异性膜抗原（PSMA）相关药物从研发问世到启动首项 III 期研究，同样间隔漫长。PSMA 相关最早研究可追溯至 1987 年，科研人员发现可靶向前列腺癌细胞 PSMA 的鼠源抗体。2014 至 2015 年，PSMA-617 的诊断与治疗临床数据首次对外公布 ；在此之前，已有多种 PSMA 配体被研发并用于前列腺癌研究。本文后续将阐述该现象带来的各类影响。最终，VISION III 期临床试验于 2017 年启动，2021 年完成，镥 - 177-PSMA 于 2022 年获美国食品药品监督管理局与欧洲药品管理局批准上市 (8)。但必须客观认识到，镥 - 177-PSMA 治疗适应症范围狭窄，仅适用于晚期激素抵抗型转移性前列腺癌患者。此外，部分国家因法规限制或诺华药品 Pluvicto 的上市注册要求，禁止院内临时调配自制该药物。同时医保报销政策存在限制，仅报销镥 - 177-PSMA-617 或院内自制制剂其中一种，其他同类替代药物不予纳入报销。诊疗一体化理念复兴带来的行业变革意义重大，但仍存在诸多亟待解决、不容忽视的问题。下文将围绕其中若干关键要点展开论述。
从Zevalin中得到的经验教训
2002 年，替伊莫单抗（商品名 Zevalin，研发企业 Acrotech Biopharma）作为首款获美国食品药品监督管理局批准的放射免疫治疗药物投入临床，用于治疗复发或难治性低级别、滤泡性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤，其中包含利妥昔单抗耐药型滤泡性非霍奇金淋巴瘤 。该疗法的作用原理为靶向淋巴瘤细胞表面的 CD20 抗原。这款放射性药物在临床落地过程中遇到了诸多难题。接受该药治疗的患者均为复发、难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤，属于疾病晚期人群，这一点与放射性药物治疗前列腺癌的适用人群特征相似。由于针对早期患者开展的随机对照试验数量有限，该疗法获批的适应症范围始终受限。除此之外，钇标记制剂⁹⁰Y - 替伊莫单抗疗效是否与碘标记同类药物 ¹³¹I - 托西莫单抗（商品名 Bexxar，葛兰素史克）相当，当时尚无明确结论。二者需要开展头对头对照研究，给药活度、剂量学等相关问题也有待进一步探讨。彼时已有多款非放射性治疗药物，能够更完善地解答上述各类临床问题。同时，使用Zevalin治疗需要核医学医师与血液科医师紧密协作，血液科医师负责后续随访，包含不良反应、远期毒性的评估工作。业界当时也存在争议：该疗法是否应当在所有医院普及，还是仅在专业诊疗中心开展，并搭建通晓全套治疗相关流程的专家诊疗中心。在荷兰，单瓶Zevalin的整体采购成本约 14000 欧元（折合约 15794 美元）。医保报销比例仅覆盖总费用的 70%，医院需自行承担 4200 欧元（折合约 4738 美元）的亏损。受此影响，大量医院管理层决定不在本院引入Zevalin开展临床治疗。一项 III 期临床试验（FIT 研究）(10) 数据显示，对照组无进展生存期为 13.5 个月，治疗组提升至 37 个月（P＜0.0001，风险比 0.463），其成本获益比优于初期预估。关键问题在于：我们是否从中吸取了相关经验？
放射性药物治疗的成本效益
新型药物完成上市申报与注册后，单剂使用成本通常极高。表 1 列举了部分药物的初始定价。一项系统综述汇总美国、加拿大、澳大利亚、英国、荷兰、德国、法国、西班牙、意大利、挪威、瑞典、丹麦各国药品价格走势数据，结果显示治疗费用通常与生存获益、相较于其他药物的疗效水平相关 。
药品专利到期后，价格会大幅下跌，仅为原价的 3%~5%。核医学领域药物单价与总成本（尤其原料成本）普遍偏高；在荷兰，相关医保报销方案往往需要与卫生主管部门、保险公司反复磋商。目前缺少Zevalin总生存期的完整数据，因临床医师对其临床应用价值存疑，对应的 III 期临床试验研究成果始终未公开发表。依据 ALSYMPCA 研究数据，二氯化镭 - 223 可延长患者总生存期 3~5 个月 (12)；在荷兰，一个完整疗程的治疗费用约 30000 欧元（折合 33844 美元）。荷兰尚未敲定镥 - 177-PSMA 的整体定价，但预估价格将与镥 - 177-DOTATATE 接近；依据 VISION 研究，该药物仅能带来 4 个月的中位总生存期获益 。表 2 汇总了荷兰现有放射性药物的当前定价及其临床获益数据。即便如此，诊疗一体化产业仍处在高速发展阶段。
图 1 展示了未来数年欧洲市场规模预估数据 。
但当下行业模式能否长期可持续，仍存疑问。若后续问世多款疗效更优的非放射性前列腺癌治疗药物，放射性配体治疗的发展前景或将不容乐观。其中一大核心原因是：所有适应症下，接受放射性药物治疗（RPT）的患者大多已是终末期。患者若想获得医保报销，必须先完成其他标准治疗方案。α 核素放射性药物治疗若用于疾病早期、或联合增敏剂使用，有望取得更好疗效，但该方案尚未纳入标准治疗体系，致使药企与保险公司之间难以达成共识。若要申请医保报销，不能仅依靠病例系列或 I、II 期临床数据，必须开展全新 III 期确证试验；该过程耗时数年，且需招募大量受试者。NETTER-1 研究与 VISION 研究采用的严苛入组筛选标准，是成本效益论证环节的核心争议点 。
除此之外，还有一项长期悬而未决、处理难度更大的难题：
第一，院内临时调配自制制剂与市售即用成品制剂的取舍问题。在许多国家，若已有获批上市成品，便不再允许院内临时调配自制放射性药物。各国及国际层面的法规条例对此均有明确规定。此外，部分院内制备设施规模有限，无法满足全部需接受放射性药物治疗的患者群体，因此必须依靠商业化大规模生产。医疗开支与医院预算持续缩减，而院内自制制剂成本显著更低，该领域后续发展路径该如何规划成为一大疑问。在核算生产成本、开展头对头对比时，应当纳入哪些核算维度（例如人力、放射性核素、靶向载体、生产场地、水电、清洁消杀费用）？不同医院在上述各项开支上差异巨大，很难对院内自制制剂与上市成品制剂的综合生产成本做出客观真实的横向对比。各类附加成本（筛选检验、显像扫描、住院门诊场地、长期随访方案）在成本讨论中常被忽略；在荷兰，患者完成 4 个疗程诺华公司的 Lutathera，包含全部附加开支的总花费可超 10 万欧元（约合 112814 美元）。
正因成品药成本高昂，荷兰卫生监管部门与保险公司特批院内临时调配自制镥 - 177-DOTATATE。法规规定，仅满足特定条件才可院内自制放射性药物：制剂不得用于商业销售、外送流通，仅服务本院少量患者（荷兰标准通常每月不超过 50 人）；但其他国家相关标准存在差异。该宽松政策适用于镥 - 177-DOTATATE，却难以适用于镥 - 177-PSMA 以及即将问世的镥 - 177-FAP 抑制剂，这类药物适配的放射性治疗患者基数更大。这种政策差异并不利于核医学科室与放射性药物企业开展良性合作。
第二，包括镥 - 177-DOTATATE 在内的多款放射性药物最初均诞生于医院研发平台。开展 I 至 III 期临床试验离不开院内制备平台，以此支撑、启动该领域研发工作。由此产生争议：多款上市成品药物至少有部分研发工作依托医院完成，上市后却向医疗机构收取高额采购费用，该定价模式是否合理。
第三，临床研究数据发表、新药注册审批、与保险公司谈判医保报销三者之间的周期应当大幅缩短。漫长空窗期会倒逼医院开展院内自制，并申请额外补偿来填补缺口。需优化整套流程，避免后续产生大量难以调和的争议。
第四，结合核医学行业过往规律来看，放射性治疗药物专利到期后，很难实现价格降至原价 90%~95% 的预期降幅。受通胀、设备持续投入等多重因素影响，不少放射性药物实际价格不降反升，也促使行业加快研发非放射性替代药物。若未来数年内无法通过降价或提升疗效改善成本效益，诊疗一体化原本向好的发展前景将蒙上阴影。
全球各国卫生主管部门均以医疗费用管控稳定为目标，核医学领域必须找准自身定位。上述各类行业难题亟待尽快解决，相关责任需要由核医学专科医师、保险公司、卫生监管机构、放射性药物企业四方共同承担。
提升放射性药物治疗成本效益的最后一点建议与剂量学应用相关。
众多临床指南提出，应当开展剂量学评估，用以预判治疗应答与不良反应。剂量学更为核心的临床价值在于指导方案调整、实现个体化治疗。想要完成剂量学测算，需采集治疗后显像数据以绘制时间 - 活度曲线。
但目前仍存在若干亟待解决的问题：
第一，放射性药物治疗普遍采用固定给药活度，一部分依据临床经验制定，例如碘 - 131；另一部分依托 I~III 期临床试验确定，例如二氯化镭 - 223。各类镥 - 177 为载体的治疗方案同样推荐固定活度，仅根据血液学指标小幅调整给药剂量。
第二，尽管指南推荐开展剂量学检测，但想要精准测算吸收剂量，治疗后所需显像次数尚无统一标准。从医师角度，应尽可能多次显像，以此获得最可靠的剂量数据。但站在患者与保险公司立场，显像次数越少越好，多次检查会增加就医不便与额外开支。临床常规与科研场景一般选取 2～3 个时间点采集图像（末次扫描安排在治疗后第 7 天），但依据剂量测算结果调整给药方案尚未成为标准化操作。
第三，与体外放疗逻辑一致，理想状态应在治疗前完成剂量预估。早年临床会采用示踪预给药实现该目的，比如甲状腺癌、甲亢碘 - 131 治疗，或是神经内分泌肿瘤碘 - 131 标记间碘苄胍治疗。在诊疗一体化体系中，治疗前 PET 显像本应替代传统预给药模式，但治疗前 PET 显像与治疗后显像的剂量关联度仍有待提升。若⁶⁸Ga-DOTATATE、⁶⁸Ga-PSMA 等示踪剂病灶摄取微弱，通常预示治疗有效率偏低，但该判断仅为粗略预估。目前尚未建立两种显像定量参数之间明确的对应关系，临床仅能依靠治疗后显像开展剂量学评估。
第四，体外放射治疗剂量学标准全球统一，无论在西班牙、法国、荷兰、德国、英国或其他国家接受放疗，测算规范完全一致。这是一套标准化诊疗体系，剂量参数与临床预后存在明确对应关系。而诊疗一体化核医学的全球统一标准化仍难以实现，即便同一国家内部，各中心操作差异也十分显著。若要推动诊疗一体化持续发展，必须制定清晰统一的行业规范。最后，医保报销仍是核心阻碍，也是该领域发展缓慢的主要原因。因此，目前缺少剂量学检测带来预后获益的确切证据，也缺少完整的卫生经济学成本效益分析支撑其报销。
放射性药物核素的供应保障
诊疗一体化领域想要拥有广阔发展前景，前提是与放射性药物企业达成最优合作模式。
一方面，企业需参与示踪剂研发、全力支撑 I~III 期临床试验、优化放射性药物治疗方案与疗效评价指标。
另一方面，要保障核素与放射性药物稳定、灵活的生产配送，坚持以患者为中心开展诊疗，而非单纯以盈利为导向。
部分药企仅持有小分子、多肽类原料的知识产权。在获得药企授权、原料开放使用后，相关新型临床研究才得以开展，但也会压缩自主研发空间。目前最典型的代表便是成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPI）。该示踪剂被视作极具潜力的新一代显像试剂，可实现多种肿瘤病灶显影。在诊疗一体化体系中，对于 ¹⁸F-FDG 摄取阴性的各类肿瘤，它有望成为核心替代显像剂。相关基础研究成果发表后，企业迟迟未将其大范围推向市场，肿瘤科、泌尿外科医师及患者均查阅到相关文献，企业需对此作出合理解释 。核医学领域的开拓性研究应当面向全行业开放，不应仅局限于少数几家研究中心。
另一项突出问题是，部分药企签订垄断性极强的 ¹⁷⁷Lu 生产与配送供货协议。一旦出现生产、供货中断，这种垄断格局会严重制约院内自制制剂的开展。无论这种市场格局是否合理，全球范围的 ¹⁷⁷Lu 供应短缺直至 2023 年才集中显现。¹⁶¹Tb 作为 ¹⁷⁷Lu 新型替代核素投入研发后，行业或将再次遭遇同类供应难题。
未来另一大隐患是医用核素生产的持续性。过去一年多座高通量反应堆关停，致使医用核素供需平衡岌岌可危。荷兰近期启动的相关产业项目便遭遇了该难题。荷兰政府出资新建高通量反应堆 PALLAS，将于未来数年内建成投产。该反应堆投产后，多数医用核素的产能供应将得到保障，不再存在产能上限制约；但长远来看，靶材原料即将短缺，¹⁷⁷Lu 的生产仍会面临瓶颈。目前行业备选方案为 ¹⁶¹Tb 以及 α 发射核素药物，例如 ²²⁵Ac、²¹²Pb。必须客观认识到，放射性药物若要完成注册审批、纳入医保报销，仍需开展全新临床试验（尤其是 III 期确证试验），整个周期长达数年。希SHINE Technologies推出了全新核素生产工艺，依照其企业规划，未来各类医用核素的供应短缺问题都将彻底解决。尽管该工艺有望解决多数普通核素与 α 核素的供给问题，但核医学行业未来发展依旧充满挑战。该生产商尚未正式全面投放市场，其规划目标能否落地仍有待验证。除此之外，资金分歧导致多方合作方关系割裂，无法实现生产商、供应商、临床使用端三方高效协同。
诊疗一体化由谁开展、在哪里开展？
从发展历程来看，首例放射性核素治疗由一名美国医师用于甲状腺疾病患者。时隔数十年，核医学才被认定为独立专科。即便如此，除碘 - 131 治疗外，碘 - 131 标记间碘苄胍仅在专门中心用于神经母细胞瘤、分泌激素神经内分泌肿瘤及甲状腺疾病的治疗。尽管早年放射性药物治疗相关课程已纳入规范化培训体系，仍有大量持证核医学医师并未参与相关诊疗工作。
镥 - 177-DOTATATE 与镥 - 177-PSMA 问世后，核医学学科格局发生改变。自这两种药物应用以来，符合放射性药物治疗指征的患者群体大幅扩充，行业曾预期所有核医学医师均可接诊并开展放射性药物治疗。荷兰总人口约 1800 万，全国设有近 60 个核医学科室。每年适合肽受体放射性核素治疗的神经内分泌肿瘤患者、适合放射性药物治疗的前列腺癌患者合计不超过 3000 例，全年总治疗人次约 12000~18000 例，平均每家医院每周仅开展 4~6 次治疗。若镥 - 177-PSMA 无法前移至紫杉类化疗之前的疾病早期阶段使用，现有运营模式将难以为继，迫使核医学领域做出抉择：集中化开展诊疗一体化以积累临床经验、深耕专业技术，或是被动接受政府、保险公司出台的各类管控政策。同时，规培医师可自主选择是否深耕诊疗一体化方向，这就要求专科中心开设高强度专项培训课程。培训方案强烈建议纳入内科轮转，但欧洲多数地区已不再将其设置为标准化必修阶段。培训必须覆盖患者筛查、住院治疗、不良反应处置、规范化随访所需全部专业知识与实操经验。一支能够提供高质量标准化诊疗的多学科团队，除核医学医师、物理师外，还需吸纳多名其他岗位工作人员：负责治疗前后显像的技师、统筹治疗全流程（含筛查与随访）的调度专员、住院照护护士、负责药剂配制与清关的放射药师，以及肿瘤科、内分泌科、血液科等临床专科医师。团队内部紧密协作，同步开展临床科研，是诊疗工作顺利推进的基础。医院规划建设诊疗一体化中心时，必须核算完整团队运营总成本。目前行业目光大多聚焦于放射性药物高昂采购价，但整套诊疗配套服务的医保报销问题同样亟待研讨。
多学科团队体系可配套分级协同诊疗模式，即转诊医院负责患者初筛与长期随访，放射性药物治疗操作统一在专科中心完成。该模式能够增进科室协作，但能否切实提升患者诊疗质量仍有待验证。
行业正在探讨另一项关键问题：全球其他专科或将逐步接管诊疗一体化业务。众多内分泌科、肿瘤科、放射诊断科、放射治疗科医师均有意将该项技术纳入自身临床业务。放疗医师在外照射剂量测算、治疗不良反应管理方面经验更为丰富；多数中心中，内分泌与肿瘤科医师主导患者初筛工作，放射性药物治疗后的随访、不良反应处置本就是其日常工作内容。此外，多个国家尚未出台核医学医师开展随访工作对应的医保报销政策。若核医学领域不主动解决上述各类痛点，诊疗一体化项目将逐步转移至其他专科主导，全球多家医院已出现该趋势。图 2 汇总了诊疗一体化面临的各类挑战与研讨议题，梳理了所有仍需进一步明确、深入探讨的行业问题。
结论
依托177Lu-DOTATATE、177Lu-PSMA、131I 标记间碘苄胍等成熟疗法，以及各类用于骨痛姑息治疗的经典放射性药物，诊疗一体化前景广阔。
成纤维细胞活化蛋白抑制剂靶向放射性药物治疗作为全新备选方案问世，且177Lu-PSMA 逐步前移至更早治疗线，未来将有更多患者具备放射性药物治疗指征，但行业发展仍道阻且长。然而诸多隐患或将制约行业向好发展，包括住院医师规范化培训体系不完善、缺少放射性药物治疗相关教学、医保报销难题、剂量学临床落地、医用核素生产供应、与药企协同发展，以及经验丰富的多学科团队间国际合作。各类合作应当具备包容性，而非排他性。推荐集中化开展诊疗一体化诊疗以积累专业经验，同时持续推进分级协同诊疗模式。核医学医师的从业热忱是一方面；主动掌控核医学学科发展方向则是另一方面，也是行业持续取得突破的先决条件。为此，需与相关专科深度协作，明确各方权责，开展实质性研讨并制定发展策略。但诊疗一体化的主导归属问题并非行业唯一难题。最核心的挑战是以更低成本提升患者生存期，这就需要开展国际协同合作，快速招募大量受试者参与 I 至 III 期临床试验。若新型非放射性化疗药物展现出优于当前 177Lu-PSMA 治疗的生存获益，前文所述各类行业问题均会受到连锁影响。联合药企与核素生产企业制定系统性发展规划，覆盖从基础实验室到临床应用的全产业链并统筹资金相关事宜，将从多维度改善行业发展前景。上市新型放射性药物的临床研究通常仅纳入终末期患者，但该类药物或许更适用于疾病早期人群。Zevalin上市历程暴露出的各类实操难题、剂量学相关考量，都需要形成明确统一的标准，便于其他专科医师与患者理解、接受放射性药物治疗。因此国际指南应当区分诊疗中的强制要求与可选方案。此外，与所有相关利益方紧密合作，能够推动与保险公司围绕成本效益、医保报销开展更充分的沟通，改善当前全球普遍存在的沟通不足现状。
作为独立专科，核医学不能仅以技术使用者自居，需正视自身重要的经济与社会价值。基于此，卫生技术评估应成为核医学全新研究方向，助力行业扫清发展阻碍，持续向好发展。最后，补充表 1（放射性药物治疗通用问题）与补充表 2（放射性药物治疗专项问题）汇总了前文全部待厘清问题及对应可行解决方案 。
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