肿瘤治疗范式的宏观演进与AACR 2026趋势概览

       2026年美国癌症研究协会（AACR）年会以“精准、合作、目标：推进癌症科学以在全球挽救生命”为核心主题，汇聚了全球顶尖的肿瘤学基础研究、转化医学与临床试验的最新成果 1。本次会议披露的庞大数据集，特别是“地平线上的新药（New Drugs on the Horizon）”专场以及多项重磅临床试验（Late-Breaking Clinical Trials）数据，清晰地勾勒出全球抗肿瘤药物研发范式的深刻转变 3。现代肿瘤学正在彻底告别单一的、粗放的细胞毒性杀伤模式，全面步入利用多特异性大分子、精准靶向蛋白降解（TPD）、下一代抗体偶联药物（ADC）以及前置细胞疗法等复杂干预模态进行疾病底层修饰（Disease Modification）的新纪元 3。

       通过对本次会议中展示的数千份摘要和海报进行系统性梳理，可以观察到几个主导未来十年的关键宏观趋势。首先，“不可成药”靶点的防线正在被系统性地攻克。过去由于缺乏传统小分子结合口袋而被认为无法成药的转录因子和接头蛋白（如ARNT/HIF-1β），如今正通过分子胶（Molecular Glues）等蛋白降解技术被转化为高度可控的治疗靶点 5。其次，抗体偶联药物（ADC）的设计逻辑正在发生质的飞跃。新一代ADC不再仅仅依赖于单一靶点的高表达，而是通过双特异性设计（如Nectin-4/TROP2）、连接子（Linker）稳定性的极致优化以及旁观者效应（Bystander Effect）的最大化，致力于克服肿瘤内的空间异质性以及对第一代ADC的获得性耐药 7。此外，合成致死（Synthetic Lethality）策略正从单一的PARP抑制向更复杂的细胞周期与DNA损伤修复（DDR）网络（如WEE1与PKMYT1双重抑制）拓展，并在特定生物标志物（如CCNE1扩增）富集的人群中展现出前所未有的协同疗效 9。最后，免疫治疗的边界正在向两个极端强力延伸：一方面，通过创新的双特异性T细胞接合器（TCEs）和mRNA肿瘤抗原疫苗，强行逆转胰腺癌、小细胞肺癌等传统“冷肿瘤”的免疫抑制微环境 10；另一方面，以CAR-T为代表的高阶细胞疗法开始向无症状的癌前病变（如高危冒烟型多发性骨髓瘤）大幅前移，力求实现肿瘤的“零期拦截（Stage 0 Interception）”与功能性治愈 12。

        本报告基于“机制创新性”、“临床有效性（包括客观缓解率、无进展生存期、分子缓解深度）”以及“临床安全性与治疗窗口（包括治疗相关不良事件、剂量限制性毒性、停药率及特殊毒性）”的多维评估矩阵，从海量数据中严选出10个最具转化潜力与临床价值的抗肿瘤靶点。以下分析将深度剖析这些靶点的生物学基础、代表性药物的最新临床与临床前数据，以及它们在未来肿瘤治疗管线中的战略地位。

十大潜力靶点深度解析与临床价值评估

靶点一：KRAS G12D (代表药物：Zoldonrasib / RMC-9805)

      KRAS G12D突变是人类肿瘤图谱中最常见的RAS致癌变异之一。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，其发生率约为4%，而在胰腺导管腺癌（PDAC）和结直肠癌（CRC）等消化系统恶性肿瘤中，其突变频率更为显著 13。长期以来，与拥有活性半胱氨酸残基的KRAS G12C不同，KRAS G12D因缺乏易于共价结合的位点而一直被业界视为不可成药的“圣杯”靶点 14。Zoldonrasib（RMC-9805）的出现彻底打破了这一僵局。作为一种口服的、首创的（First-in-class）RAS(ON) G12D选择性三重复合物抑制剂，它采用了一种极具创新性的分子胶机制：药物分子首先与细胞内的亲环蛋白A（Cyclophilin A）结合，随后这一复合物特异性地锁定处于活性状态（GTP结合态）的KRAS G12D蛋白，形成稳定的三元复合物，从而从根本上阻断了KRAS与下游效应蛋白（如RAF）的结合，切断了致癌信号的传导 13。

      在AACR 2026全会（Plenary Session）上披露的RMC-9805-001一期临床试验（NCT06040541）更新数据，为该靶点的临床有效性提供了强有力的证据。该分析重点关注了接受推荐的2期剂量（1200 mg，每日一次）治疗的NSCLC患者。在经过充分随访、且既往接受过免疫检查点抑制剂（ICI）和铂类化疗但未接受过多西他赛治疗的特定效力评估队列中（n=27），Zoldonrasib展现出卓越的抗肿瘤活性。数据的核心亮点在于其高达52%的确认客观缓解率（ORR）以及93%的疾病控制率（DCR） 15。中位至缓解时间仅为1.4个月，显示出药物起效极为迅速 15。在生存期指标方面，中位无进展生存期（PFS）达到了11.1个月，12个月PFS率为48%，而12个月总生存（OS）率高达73% 16。更令人瞩目的是其在药效动力学层面的分子缓解深度：通过循环肿瘤DNA（ctDNA）监测发现，73%的患者实现了KRAS G12D变异等位基因频率（VAF）的100%完全清除，87%的患者实现了至少50%的清除率 15。这种深度的分子清除与长期的临床获益高度相关。

       安全性是靶向治疗能否成为基石药物的决定性因素。Zoldonrasib展现出了极其优异的治疗窗口和耐受性特征。在所有接受安全性评估的40名NSCLC患者中，绝大多数治疗相关不良事件（TRAEs）均为1级或2级，主要表现为易于管理的胃肠道毒性，包括恶心（43%）、呕吐（33%）和腹泻（30%） 16。3级TRAEs的发生率仅为13%，且整个试验期间未观察到任何4级或5级TRAEs15。由于毒性导致的停药率极低（仅为5%），患者能够维持高达94%的相对剂量强度 16。

         推荐KRAS G12D作为首要潜力靶点的理由非常充分。首先，Zoldonrasib在经治晚期NSCLC中取得的52% ORR和11.1个月的PFS，在历史上通常仅能依靠多西他赛等化疗手段（历史ORR仅为10-15%左右，PFS不足4个月）的二线及后线治疗环境中，代表了颠覆性的疗效飞跃 14。其次，其卓越的安全性特征——特别是缺乏严重的系统性或不可逆毒性——为其未来在疾病更早期阶段作为单药使用，或与免疫疗法、其他靶向药物进行联合治疗奠定了完美的基础。基于这一突破性数据，FDA已于2026年1月正式授予Zoldonrasib突破性疗法认定（Breakthrough Therapy Designation） 15，标志着KRAS G12D靶点已跨越概念验证阶段，正式进入重塑临床指南的前夜。

靶点二：KRAS G12C (超快动力学抑制策略，代表药物：Elisrasib / D3S-001)

          KRAS G12C突变是NSCLC中最常见的KRAS变异亚型。虽然第一代KRAS G12C共价抑制剂（如Sotorasib和Adagrasib）的获批打破了RAS不可成药的魔咒，但其在真实世界临床实践中暴露出的局限性也日益明显。这些药物通常仅能使约30%的患者获益，且由于肿瘤细胞能够通过加速GDP到GTP的核苷酸循环来重新激活KRAS信号，导致约半数患者在治疗6个月内便出现获得性耐药与疾病进展。此外，第一代抑制剂普遍存在较高的肝脏毒性和脱靶效应，极大地限制了它们的联合用药潜力 20。Elisrasib（D3S-001）代表了新一代（Next-generation）GDP结合态KRAS G12C抑制剂的技术演进。其分子设计的核心创新在于极高的共价结合效率和超快的靶点结合动力学（Target Engagement Kinetics）。通过以远快于第一代药物的速度共价锁定处于“OFF”态（GDP结合态）的突变蛋白，Elisrasib能够有效切断肿瘤细胞通过上游受体酪氨酸激酶（RTK）激活或内在核苷酸交换引发的GDP-to-GTP循环，从而提供更持久、更深度的致癌信号抑制 20。

         AACR 2026会议上由Byoung Chul Cho博士展示的CT020摘要，详细披露了Elisrasib在1/2期临床试验中的最新有效性数据。该分析涵盖了165名既往接受过免疫疗法和/或化疗的局部晚期或转移性NSCLC患者 20。在84名从未接受过KRAS G12C抑制剂治疗（Naïve）的患者队列中，接受推荐剂量（600 mg）治疗的患者展现出极高的响应水平：ORR达到了58.8%（其中包括1例确定的完全缓解CR），而DCR更是高达惊人的98.5% 20。在生存结局方面，Elisrasib将中位PFS延长至12.2个月，中位缓解持续时间（DoR）达到了16.5个月，12个月OS率稳定在72% 23。更为重要的是，在31名对第一代KRAS G12C抑制剂难治或进展的患者（Refractory）中，Elisrasib依然展现出了有临床意义的抗肿瘤活性，这直接证明了其克服已知耐药机制的能力 20。

       在安全性方面，Elisrasib克服了同类药物的常见痛点。在包含165名患者的庞大队列中，3级及以上治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率仅为11.5% 20。这种极宽的治疗窗口和良好的整体耐受性，使其具备了极佳的联合治疗前景。事实上，针对结直肠癌（CRC）和胰腺癌（PDAC）的队列正在积极探索Elisrasib与EGFR单抗（如西妥昔单抗）的联合应用方案 24。

        将KRAS G12C列为高度推荐的靶点，不仅是因为该突变的普遍性，更是因为Elisrasib的临床数据证明了通过化学动力学的极致优化，可以打破现有靶向治疗的疗效天花板。接近60%的ORR和超过一年的中位PFS，意味着新一代抑制剂不仅在响应率上翻倍，在疾病控制时间上也实现了翻倍（从第一代的约6个月提升至12.2个月） 20。它解决了第一代抑制剂起效慢、易耐药和毒性重三大难题，有望在不久的将来彻底重塑KRAS G12C突变NSCLC的标准治疗路径。

靶点三：WEE1 与 PKMYT1 (合成致死重塑，代表药物：Zedoresertib + Lunresertib)

         细胞周期调控与DNA损伤修复（DDR）网络是肿瘤细胞在高度基因组不稳定状态下维持生存的最后防线。WEE1和PKMYT1是细胞周期G2/M检查点的两个关键抑制性激酶，它们共同作用，通过磷酸化抑制CDK1的活性，防止携带未修复DNA损伤的细胞进入有丝分裂。在许多侵袭性极强的实体瘤中（如高级别浆液性卵巢癌），致癌驱动基因改变（如CCNE1扩增或FBXW7、PPP2R1A失活突变）会导致细胞面临极高的复制应激（Replication Stress），使得这些肿瘤细胞对G2/M检查点的依赖性远超正常细胞。基于这一生物学漏洞，同时使用高度选择性的WEE1抑制剂（Zedoresertib / Debio 0123）和PKMYT1抑制剂（Lunresertib / Debio 2513）能够引发强大的“合成致死（Synthetic Lethality）”效应。双重阻断剥夺了癌细胞修复DNA损伤的时间，迫使它们带着致命的基因组缺陷强行进入有丝分裂，最终导致有丝分裂灾难（Mitotic Catastrophe）和大规模细胞凋亡 9。

         在AACR 2026的临床试验全体大会（Clinical Trials Plenary）上，研究者公布了MYTHIC 1期试验（NCT04855656，Abstract CT022）的首发数据。该试验招募了54名携带特定基因组变异（CCNE1扩增，FBXW7或PPP2R1A突变）的晚期实体瘤患者，这些患者均经历了高度的过度治疗（既往接受过1-9线全身治疗，主要为卵巢癌、结直肠癌等） 26。在接受初步推荐的2期剂量组合治疗的患者中，总体ORR达到了50%，高达55.5%的可评估患者观察到了明显的肿瘤缩小 9。在靶向富集的晚期卵巢癌患者亚组中，疗效更为惊人：携带相关基因突变的卵巢癌患者中81.3%出现肿瘤缩小，临床获益率（CBR）高达93.8% 26。特别是在CCNE1扩增的卵巢癌患者中，ORR跃升至60% 9。此外，通过循环肿瘤DNA（ctDNA）监测发现，全人群的分子缓解率（MRR，定义为ctDNA变异等位基因频率下降≥50%）为47%，在卵巢癌中MRR更是达到了67% 9。响应具有高度的持久性，37%的患者持续治疗超过16周，18.5%的患者治疗超过32周 9。

          通常而言，涉及多重细胞周期抑制的组合疗法会面临不可接受的叠加骨髓抑制毒性。然而，MYTHIC试验通过精心设计的给药方案（Zedoresertib每日给药，Lunresertib服药3天/停药4天）成功地拓宽了治疗窗口 27。联合治疗展现出极其可控的安全谱，最常见的3级及以上TRAEs为贫血（9.3%）、中性粒细胞减少（7.4%）和掌跖红斑感觉异常综合征（7.4%） 26。整个队列中没有发生5级TRAEs，剂量限制性毒性（DLTs）的发生率控制在9.3%，大部分不良事件仅为轻度的（1-2级）恶心、呕吐和全身乏力 9。

         WEE1与PKMYT1双靶点的组合是本届AACR最具变革性的合成致死策略。铂耐药或难治性卵巢癌（PROC）是临床肿瘤学中预后最差、治疗选择最匮乏的领域之一，患者在穷尽含铂化疗和PARP抑制剂后几乎无药可用 29。该双靶点组合能够在这一终末期患者群体中，利用精确的生物标志物（CCNE1扩增等）富集出高度敏感的人群，并取得60%的超高ORR，这是史无前例的。鉴于其压倒性的疗效数据和可控的安全曲线，美国FDA已在AACR数据公布后立即授予该组合疗法针对生物标志物阳性PROC患者的快速通道资格（Fast Track Designation） 30。这不仅验证了通过双重DDR途径阻断诱导合成致死的深远前景，也预示着难治性妇科肿瘤即将迎来基于精准基因组分析的全新靶向治疗纪元。

靶点四：CLDN6 (攻克肿瘤异质性的新一代ADC，代表药物：QLS5132)

      Claudin-6 (CLDN6) 是紧密连接（Tight Junction）蛋白家族的重要成员，主要负责调节上皮细胞层的通透性、屏障功能和细胞极性。CLDN6 的生物学特性使其成为了抗体偶联药物（ADC）开发的“完美”靶点：它在健康的成人组织中表达极低甚至完全不表达，但在多种侵袭性实体瘤（包括高级别浆液性卵巢癌、睾丸癌、子宫内膜癌和部分NSCLC）的细胞表面被异常且高度上调 32。然而，实体瘤内部的抗原表达往往存在高度的空间异质性，这导致仅靶向高表达细胞的传统ADC容易产生耐药性。QLS5132 是一种处于IND申报后临床开发阶段的新型靶向CLDN6的ADC。它由缺乏与CLDN9交叉反应性的人源化抗CLDN6 IgG1单克隆抗体组成，通过高度亲水性的可裂解连接子，偶联至专有的拓扑异构酶-1抑制剂（QLS6916）上，药物抗体比（DAR）高达8:1 32。这种创新结构赋予了QLS5132在体外亚纳摩尔级别的极高杀伤活性、更快的抗原介导内化速率，以及远优于同类对标药物（如TORL-1-23）的强大“旁观者杀伤效应（Bystander Effect）” 33。

        AACR 2026的临床试验全会上，CT037摘要详细公布了QLS5132在首次人体（First-in-human）1期剂量递增试验（NCT06932094）中的惊艳数据。该研究入组了28名病情极度晚期、既往标准治疗均已失败的铂耐药卵巢癌（PROC）患者，中位年龄为57.5岁 32。在以不同剂量（从1.6 mg/kg至6.4 mg/kg）接受每三周一次的静脉输注后，在至少接受3.2 mg/kg剂量治疗的17名可评估患者中，QLS5132实现了高达52.9%的客观缓解率（ORR） 25。更令人震撼的是，其疾病控制率（DCR）在这一剂量组内达到了完美的100% 25。在特定的4.8 mg/kg优选剂量下，9名患者中观察到5例部分缓解（PR），展现出极佳的量效关系 36。尤为关键的是，得益于强大的旁观者效应，甚至在通过免疫组化（IHC）检测CLDN6表达水平极低或检测不到的患者群体中，也确认了明确的肿瘤缩小和部分缓解（PR），这极大地拓宽了该药物的潜在适用人群边界 32。

       安全性和耐受性一直是制约含拓扑异构酶-1抑制剂ADC（如Trastuzumab deruxtecan等）发展的重大瓶颈，特别是间质性肺病（ILD）等致命风险。然而，QLS5132在推荐的2期临床剂量下展现出了卓越且异常干净的安全图谱。最令人振奋的是，在整个试验队列中，未报告任何一例间质性肺病（ILD）、眼部毒性、口腔黏膜炎或发热性中性粒细胞减少症32。虽然92.9%的患者经历了治疗相关不良事件（TRAEs），但极少导致严重的临床并发症 34。这一结果与非人类灵长类动物（NHP）的临床前毒理学研究高度吻合，在非GLP毒性研究中，QLS5132的最高非严重毒性剂量（HNSTD）比对标药物TORL-1-23高出整整5倍，显示出极其宽广的治疗窗口 33。

        CLDN6靶点推荐理由的核心在于其“纯洁”的肿瘤特异性表达分布。QLS5132的临床数据不仅是对该靶点有效性的终极验证，更是ADC药物设计在克服脱靶毒性和连接子不稳定性方面取得的技术胜利。超过50%的ORR和100%的疾病控制率，在预后极差的铂耐药卵巢癌中是罕见的成就 25。更重要的是，零ILD发生率和零眼毒性赋予了该药物成为未来卵巢癌和睾丸癌基础治疗骨架的潜力，为其向更早期治疗线数推进以及与PARP抑制剂等其他靶向药物联合使用扫清了安全性障碍 33。

靶点五：BCMA (前置细胞疗法实现“零期拦截”，代表药物：Ciltacabtagene autoleucel)

        B细胞成熟抗原（BCMA）特异性且高水平地表达于恶性增生的浆细胞表面，是目前治疗多发性骨髓瘤（MM）最成功的靶点之一。靶向BCMA的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，如Ciltacabtagene autoleucel（Cilta-cel），已被美国FDA批准作为复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的二线及以后的标准治疗手段 12。然而，在长期的抗肿瘤战役中，反复的化疗和靶向治疗不仅会诱导肿瘤克隆演化产生复杂的耐药机制，还会深刻损害患者自体T细胞的免疫适应性和增殖潜能，导致细胞疗法在疾病晚期的耐久性受限。基于此，研究人员提出了一个极具前瞻性的假设：如果在疾病发展的最初期阶段——当免疫系统仍处于相对稳健状态且肿瘤微环境尚未形成重度免疫抑制屏障时——部署这一终极武器，是否能够彻底清除克隆并实现治愈？高危冒烟型多发性骨髓瘤（HR-SMM）作为一种无症状的癌前病变，成为了验证这一假设的绝佳阵地。这些患者如果仅接受传统的“观察等待（watchful waiting）”策略，约有50%会在两年内无可挽回地进展为活动性多发性骨髓瘤并伴随不可逆的器官损伤（如骨折、肾衰竭） 12。

        在AACR 2026年会上以口头报告和《Nature Medicine》同步发表的CAR-PRISM 2期单中心临床试验（NCT05767359，Abstract CT103），首次向全球展示了将BCMA CAR-T疗法用于高危癌前病变的震撼结果 12。该试验的入组标准极其严格，排除了任何已有活动性骨髓瘤指征（SLIM-CRAB）或近期接受过治疗的患者 38。20名可评估的HR-SMM患者在接受淋巴细胞清除预处理后，接受了单剂量的Cilta-cel输注。疗效数据呈现出压倒性的优势：

• 深层分子缓解： 所有20名患者（100%）在治疗后短短两个月内，均达到了极深度的微小残留病灶（MRD）阴性状态（检测灵敏度高达$10^{-5}10^{-6}$水平），实现了骨髓微环境的彻底“净化” 12。

• 临床响应： 最佳总体响应率（ORR）达到100%，其中高达90%的患者实现了完全缓解（CR）或严格意义上的完全缓解（sCR） 38。

• 长期持久性： 在中位长达15.3个月的持续随访期内，所有患者均坚实地维持在MRD阴性状态，没有任何一例患者出现疾病进展或转化为活动性多发性骨髓瘤12。

将具有潜在严重毒性的CAR-T疗法应用于临床上尚无症状的患者群体，安全性的考量甚至超越了有效性。CAR-PRISM试验的数据在这方面交出了一份令人安心的答卷。虽然细胞因子释放综合征（CRS）在接受治疗的患者中普遍发生，但具有极其可控的特征：所有的CRS事件均为轻度（1级或2级），完全未观察到危及生命的高级别CRS或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS） 38。临床安全性导入期的首批6名患者均未出现任何剂量限制性毒性（DLTs） 39。由于CAR-T治疗和预处理带来的3/4级中性粒细胞减少和白细胞减少虽然常见，但通过常规的预防性静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和支持性护理，严重的感染事件被完全遏制，所有感染仅限于1级或2级 38。

        BCMA靶点的前置化应用（Early Interception）被列为十大潜力方向之一，因为它深刻颠覆了实体瘤和血液瘤治疗的传统时序逻辑。CAR-PRISM研究提供了迄今为止最强有力的证据，表明精准靶向的细胞免疫疗法不仅是一种挽救末期生命的手段，更是一种能够阻断癌症自然演进史、实现肿瘤“零期拦截（Stage 0 Interception）”的终极工具 12。高达100%的深度分子清除率和安全可控的免疫毒性谱，预示着对于具有高遗传风险特征的癌前病变，单次输注的CAR-T疗法有可能替代长达数年的维持性化疗，提供一种“一劳永逸”的功能性治愈方案，极大提升患者的长期生存质量。

靶点六：DLL3 (免疫冷肿瘤微环境破局，代表药物：Obrixtamig及新型三特异性抗体)

       Delta样典型Notch配体3（DLL3）是一种参与早期胚胎发育中神经发生调控的跨膜蛋白。在健康成人组织中，DLL3的表达通常被严格抑制并定位于细胞内的高尔基体中；然而，在神经内分泌起源的侵袭性恶性肿瘤——如小细胞肺癌（SCLC）、前列腺和膀胱的肺外神经内分泌癌（GU-NEC）中，DLL3在细胞表面被高度且均一地上调。这类神经内分泌肿瘤具有极高的增殖指数、早期转移倾向，并且通常缺乏T细胞浸润，属于典型的免疫“冷肿瘤”，对传统的PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂缺乏深度响应。因此，利用双特异性T细胞接合器（TCEs）物理性地将患者自体的细胞毒性T细胞重新定向并锚定至DLL3阳性肿瘤细胞，成为强行突破此类免疫荒漠微环境的有效策略。

AACR 2026年会上，围绕DLL3靶点的研究展示了从双特异性到多特异性抗体的机制演进和强劲的临床转化成果：

• 临床突破 (Obrixtamig / BI 764532)： 这是一款处于1期临床开发的靶向DLL3与CD3的双特异性T细胞接合器。在针对既往接受过多线治疗、且身体机能仍能耐受免疫治疗（ECOG PS 0-1）的晚期泌尿生殖系统神经内分泌癌（前列腺癌45%、膀胱癌40%、妇科15%）患者队列中，其疗效与靶点表达水平呈现出完美的二分法。在DLL3高表达的肿瘤中，确认的客观缓解率（ORR）达到了惊人的50% (95% CI 25–75%)，疾病控制率（DCR）高达75%；而在DLL3低表达肿瘤中，ORR为0%，DCR仅为25% 40。跨越不同原发灶部位均观察到深度的肿瘤消退，瀑布图显示获益几乎完全集中于DLL3高表达群体，且多名患者的响应持续时间突破了10至15个月，显示出罕见的持久性 40。

• 机制创新 (Abstract 4046 / 新型三特异性TCE)： 尽管双抗取得了一定成功，但在神经内分泌肿瘤极其恶劣的免疫微环境中，T细胞因持续缺乏共刺激信号而极易发生耗竭（Exhaustion）。为了解决这一瓶颈，研究人员首次公开了一种整合了CD2/CD58共刺激通路的全新DLL3三特异性T细胞接合器抗体。这种“第二信号”的引入不仅显著增强了T细胞介导的靶向杀伤作用，更从根本上提升了重定向T细胞在抑制性微环境中的扩增能力和存活时间，在异种移植临床前模型中展示出相较于传统双抗更卓越的肿瘤完全清除能力 41。

        管理T细胞过度激活引发的系统性免疫病理反应是开发TCEs的核心挑战。Obrixtamig在临床上展示了可管理的毒性特征：虽然细胞因子释放综合征（CRS）和发热的发生率较高（均为65%），但主要为轻至中度。总体而言，3级及以上的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为20%，且多数通过支持性治疗可逆，并未影响免疫治疗的实施 40。与此同时，针对新型三特异性抗体的临床前研究提供了更优化的安全管理路径：数据表明，预防性使用皮质类固醇（如地塞米松）或抗IL-6受体抗体（托珠单抗，Tocilizumab）不仅能够成功钝化过度强烈的系统性细胞因子风暴（降低CRS风险），且完全不会削弱三特异性抗体的抗肿瘤杀伤效力，从而显著拓宽了此类强效免疫疗法的安全治疗窗口 42。

          推荐DLL3作为核心潜力靶点，是因为它精准击中了预后最差、异质性极高且缺乏有效干预手段的神经内分泌恶性肿瘤群体。Obrixtamig的临床数据不仅从概念上确立了DLL3作为高度可靠的预测性生物标志物的地位（响应严格依赖于高表达），更为此类对化疗迅速耐药的患者提供了达到50% ORR的非化疗替代方案。此外，通过融合共刺激结构域（CD2/CD58）进化出的三特异性设计，不仅从生物学机制上破解了T细胞耗竭的痛点，更代表了抗体工程技术在复杂免疫突触重构方向上的前沿突破，预示着实体瘤T细胞接合器疗法即将迎来迭代高峰。

靶点七：B7-H3 (多模态免疫调控与载荷递送枢纽，代表药物：ATG-125 / E-688 / ICP-B794)

        B7-H3 (CD276) 是B7超家族中一种新近被高度关注的免疫检查点分子。与在正常组织中广泛表达的其他家族成员不同，B7-H3呈现出极高的肿瘤相关选择性——在超过大多数类型的实体瘤（包括肺癌、前列腺癌、黑色素瘤及肉瘤）细胞及肿瘤相关血管内皮细胞上过度表达，而其在健康器官中的表达受到严格抑制。B7-H3在肿瘤的病理进程中扮演着双重恶劣角色：它不仅向T细胞传递强效的共抑制信号，帮助肿瘤构建免疫豁免屏障（Immune Evasion），还深度参与调控肿瘤细胞的侵袭、转移和对化疗的获得性耐药。更重要的是，B7-H3具有极快的跨膜内化动力学特性，这使其在作为免疫治疗标靶的同时，成为了介导细胞毒性载荷进入细胞内的理想“特洛伊木马”。在AACR 2026年会上，围绕B7-H3的干预策略彻底超越了传统的单克隆抗体阻断，演化为包含多特异性ADC和创新酶学融合蛋白在内的“多模态”联合打击网络 43。

AACR 2026集中展示了三款基于B7-H3靶点的革命性管线分子的临床前及早期临床评价数据，印证了其在克服实体瘤免疫耐受方面的巨大效力：

• “IO + ADC”双功能分子 (ATG-125, Abstract 5599)： 这是一款创新设计的靶向B7-H3与PD-L1的双特异性抗体偶联药物。由于实体瘤常常通过共表达B7-H3和PD-L1来形成双重免疫逃避机制并产生对PD-1单抗的耐药性，ATG-125巧妙地将免疫调节与直接毒杀结合在一个分子中。临床前模型数据证实，ATG-125通过双重靶向极大地增强了对异质性肿瘤细胞的亲和力和特异性内化，它不仅能释放小分子毒素直接摧毁癌细胞，其抗体骨架还能同步解除PD-L1介导的免疫抑制，进而募集并激活宿主的抗肿瘤免疫系统。这种双管齐下的机制在耐药的体内模型中产生了深度的肿瘤消退协同效应 44。

• 首创肿瘤靶向酶法去唾液酸化药物 (E-688/HLX316, ND05)： 肿瘤表面的多糖过度唾液酸化（Hypersialylation）是一种新发现的非经典免疫逃避轴，它通过结合免疫细胞上的Siglec受体产生强烈的抑制信号，这是一种无论传统单抗还是小分子都难以破坏的物理化学屏障。E-688被设计为一种首创（First-in-class）的B7-H3靶向唾液酸酶。它利用抗B7-H3抗体的导航能力，将人源唾液酸酶精确运送并锚定至肿瘤微环境，随后大面积酶切剥离癌细胞表面的唾液酸“伪装糖衣”。这种局部生物化学重塑全面中和了冗余的聚糖介导抑制，在临床前模型中成功唤醒并极大地增强了先天免疫和适应性免疫的抗肿瘤响应，该药目前即将在中国启动1期临床 45。

• 新一代稳定连接子ADC (ICP-B794, LB355)： 采用高度亲水性的新型不可逆连接子和强效载荷构建的B7-H3 ADC，在体外和体内均表现出比现有B7-H3 ADC（可能发生早期解离或被泵出）更卓越的肿瘤杀伤力，甚至在极低剂量下即达到治疗效果，展示了克服已有B7-H3 ADC耐药性的潜力 48。

       B7-H3的广泛表达使得上述疗法在面临全身毒性挑战时具备了天然优势。ATG-125通过双抗原同时结合要求（Avidity-driven selectivity），显著降低了单阳性正常组织对毒性载荷的非特异性摄取；E-688通过抗体将其强大的酶切活性严格限制在肿瘤微环境内，有效避免了由于全身性脱唾液酸引发的红细胞破坏及全身性自身免疫风暴；而ICP-B794在GLP毒理学研究中显示出其极高的在体血浆稳定性，非脱落特征使其获得了惊人的超过200倍的广阔安全窗口 45。

        将B7-H3列入十大潜力靶点，是因为它正在成为继HER2和TROP2之后、真正具备“泛实体瘤”治疗潜力的核心枢纽。以PD-1为代表的第一代免疫疗法遭遇响应率瓶颈的根源在于微环境的复杂物理与化学阻断。通过ATG-125（免疫解抑制加细胞毒杀伤）和E-688（从糖生物学维度直接剥除肿瘤免疫伪装）等新颖模态，B7-H3靶点研究跳出了单纯阻断配体-受体结合的传统窠臼。这些兼具极高安全窗与颠覆性重塑机制的创新药物，为攻克当前实体瘤对免疫检查点抑制剂表现出的广泛获得性或原发性耐药难题，提供了科学逻辑最自洽、手段最丰富的前沿解法。

靶点八：PD-L1 / IDO1 (主动免疫反击系统，代表药物：mRNA-4359 肿瘤抗原疫苗)

         在过去的十余年中，通过抗PD-1/PD-L1单抗阻断抑制性免疫检查点彻底改变了转移性黑色素瘤等肿瘤的治疗格局。然而，这些被动解除刹车的疗法严重依赖于患者肿瘤微环境中预先存在且功能完备的肿瘤特异性T细胞。对于缺乏这类浸润T细胞的“冷肿瘤”或免疫沙漠型肿瘤，单药免疫治疗往往无功而返。不仅如此，肿瘤还经常通过上调其他免疫抑制酶（如吲哚胺2,3-双加氧酶1，IDO1）来引发代谢性免疫抑制，导致原本有效的检查点阻断最终走向耐药。mRNA-4359 是一种机制极其精妙的实验性免疫逃避靶向癌症抗原疫苗。它的底层逻辑是：将肿瘤用来防守的“盾牌”（PD-L1和IDO1分子的广泛表位）直接转化为攻击的“靶标”。通过脂质纳米颗粒（LNP）将编码这些表位的mRNA递送入体内，利用抗原呈递细胞表达这些抗原，主动教育并诱导患者的免疫系统产生大规模的、特异性针对表达PD-L1和IDO1的恶性细胞及相关调节性免疫细胞的细胞毒性T细胞响应 49。

         在AACR 2026大会上公布的1/2期试验（NCT05533697，Abstract CT106）剂量扩展队列数据，展示了mRNA-4359联合帕博利珠单抗（Pembrolizumab）作为一线疗法治疗局部晚期或转移性黑色素瘤的震撼结果。在12名未接受过任何系统性治疗的可评估患者中：

• 极高响应率： 联合疗法诱导了高达83%的总体客观缓解率（ORR, 95% CI: 52%-98%），其中包括2例完全病灶清除的完全缓解（CR）和8例部分缓解（PR） 11。

• 疾病控制与起效速度： 疾病控制率（DCR）达到92%，且起效极为迅速，中位至响应时间仅为6.0周 11。在数据截止时（中位随访54.2周），中位缓解持续时间和中位PFS均尚未达到 49。

• 突破PD-L1表达依赖： 这一疫苗机制最卓越的成就在于它能够“冷启动”免疫系统。在通常对检查点抑制剂单药响应不佳的基线PD-L1阴性（TPS<1%）的肿瘤中，依然取得了高达67%的ORR；而在PD-L1阳性（TPS≥1%）肿瘤中ORR则达到了88% 11。

• 精准转化医学验证： 深入的转化医学数据完美验证了疫苗的作用机制：在所有7名具有可评估样本的患者中，均检测到了针对PD-L1和IDO1的强效抗原特异性T细胞激活，以及全新的T细胞受体（TCR）克隆性的大量扩增 11。

       作为一种全身给药的核酸疫苗叠加全身性免疫检查点抑制剂，其安全性表现出乎意料的平稳。mRNA-4359展示了高度可控的耐受性特征，虽然92%的患者经历了疫苗相关的治疗出现不良事件（TEAEs），但无一例外全部属于轻度的1级或2级。最常见的仅是一过性的注射部位疼痛（发生率67%） 49。整个试验过程中没有发现任何超出帕博利珠单抗单药预期的新型免疫相关不良事件，疫苗的加入并未增加3/4级毒性的发生率 49。

        PD-L1/IDO1 mRNA疫苗策略入选核心潜力的理由，在于其代表了肿瘤疫苗研发思路由“个体化定制新抗原”向“广谱现货型（Off-the-shelf）制剂”的成功跃迁。传统定制疫苗面临着长达数月的高昂制备周期，而mRNA-4359能够作为现成的标准化药物，通过多靶向方式主动教育免疫系统 50。在黑色素瘤一线治疗中，83%的ORR和出色的完整响应数据明显优于目前获批的顶级免疫双抗联合方案（如Opdualag，其历史ORR仅为43%） 52。此外，FDA已针对检查点抑制剂难治性黑色素瘤人群授予其快速通道资格（Fast Track Designation） 50。这种机制证明了，即使在缺乏突变新抗原的情况下，利用肿瘤自身的微环境重塑蛋白作为疫苗标靶，也能成功打破免疫耐受并驱动深远的临床获益。

靶点九：PD-1 / CTLA-4 (重塑晚期“癌王”微环境的双重阻断，代表药物：Cadonilimab)

           PD-1和CTLA-4是免疫检查点网络中最重要的两个抑制性受体，它们在T细胞激活周期中发挥非重叠的协同负调控作用——CTLA-4主要在淋巴结的初始启动阶段限制T细胞的激活与增殖，而PD-1主要在肿瘤微环境的效应阶段诱导T细胞耗竭。虽然PD-1抗体加CTLA-4抗体的物理混合双药疗法（如Nivolumab+Ipilimumab）在部分瘤种中取得了疗效提升，但由于这两种受体在全身正常组织T细胞上同样表达，双重药物的系统性暴露不可避免地诱发了极高的、往往是致命的重度自身免疫毒性（如结肠炎、心肌炎），这严重制约了该策略在需要联合高强度化疗的极晚期恶性肿瘤中的应用。Cadonilimab（卡度尼利单抗）作为全球首款获批商业化的PD-1/CTLA-4双特异性抗体，通过精妙的四价对称结构设计解决了这一困局。它能够以极高的亲和力同时结合肿瘤微环境（TME）内高密度表达这两种受体的耗竭型肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）。这种“靶向结合”效应（Avidity effect）使得药物分子主要富集并在肿瘤局部发挥强效的免疫解除刹车作用，从而在保持协同抗肿瘤效力的前提下，最大程度地避免了对周围健康组织中单受体阳性T细胞的脱靶激活 10。

        胰腺导管腺癌（PDAC）因其致密的纤维增生基质（Desmoplasia）阻碍药物递送，以及极度缺乏效应T细胞的深度免疫抑制环境，被称为“冷肿瘤中的冷肿瘤”及“癌王”。既往任何形式的单药或联合免疫治疗在此领域的尝试几乎全部以失败告终。然而，在AACR 2026年会上，一项名为COMPASSION-26的2期临床试验（NCT05859750，Abstract CT145）展示了Cadonilimab联合标准化疗（白蛋白紫杉醇+吉西他滨，即AG方案）作为一线疗法在晚期PDAC患者中创造的生命奇迹：

• 疾病控制与退缩： 在未经任何系统治疗的不可切除晚期或转移性PDAC患者中，这套联合方案展现出了极强的肿瘤控制力。在所有可评估的患者中，客观缓解率（ORR）达到33.9%，而疾病控制率（DCR）高达96.4%，绝大多数患者的肿瘤停止了生长或发生萎缩 10。

• 创纪录的生存获益： 在预后相对极差、通常生存期仅为数月的局部晚期疾病亚组中，中位无进展生存期（PFS）达到了历史性的11.1个月，而中位总生存期（OS）更是突破性地超过了23个月10。

• 长期生存里程碑： 这组接受Cadonilimab联合治疗的患者，其12个月的OS率攀升至91.7%，24个月OS率达到了惊人的44.1% 10。相较于历史上单用AG化疗（中位OS不足10个月）的数据，这种生存期的成倍延长是颠覆性的 54。

          通过将强效免疫激活剂局限化于肿瘤微环境的设计，Cadonilimab成功化解了双重免疫阻断叠加高强度化疗的毒性噩梦。截至2025年10月超过两年的中位随访数据分析显示，在此高度侵袭性的实体瘤患者队列中，整体安全性分布完全处于可控范围，不仅没有发现新的意外安全信号，其不良事件的严重程度和频率也与历史文献中单独使用AG化疗或既往的双抗研究数据相一致，系统性的免疫相关毒性得到了极大程度的规避与妥善管理 10。

推荐PD-1/CTLA-4（尤其是通过双抗结构进行干预）作为十大重要靶点，不仅是因为它从理论上验证了在极其恶劣的基质屏障中重新唤醒多重耗竭T细胞的可能性，更是因为COMPASSION-26试验在真正的“医学荒漠”——晚期胰腺癌中取得了超过23个月中位OS的震撼事实。这一结果充分说明，在进入肿瘤免疫治疗2.0时代后，通过巧妙的抗体工程（四价双抗）实现肿瘤微环境的空间靶向精准解抑制，能够彻底扭转原本对免疫治疗完全绝缘的难治性肿瘤的发展轨迹，为最迫切需要新疗法的患者群体建立新的生存标准 10。

靶点十：Nectin-4 / TROP2 (应对获得性耐药的双特异性ADC靶向，代表药物：AVZO-103)

         Nectin-4（细胞黏附分子4）和TROP2（滋养层细胞表面抗原2）是两种在多种上皮源性实体瘤中均高度表达的跨膜糖蛋白。在尿路上皮癌（UC）领域，靶向Nectin-4的第一代ADC药物（如Enfortumab vedotin, EV）虽然取得了巨大成功，但随之而来的是严峻的临床挑战：随着治疗的推进，大量患者的肿瘤细胞通过下调Nectin-4的表达水平或改变其膜定位来逃避EV的杀伤，最终导致不可避免的疾病进展。此外，肿瘤内不同区域的克隆在Nectin-4和TROP2的表达上往往呈现出明显的空间异质性（Spatial Heterogeneity），单一靶点ADC的疗效覆盖面因此受到极大限制 8。AVZO-103是一款新颖的Nectin-4/TROP2双特异性ADC，其设计理念直击单一靶向ADC的软肋。通过在单分子中整合能够同时识别这两种均在尿路上皮癌和乳腺癌中高频共表达抗原的单链结构，并偶联以强效的拓扑异构酶-1（Topo-1）抑制剂（Exatecan），AVZO-103不仅利用了“和逻辑（OR-gate）”极大地增加了对异质性肿瘤细胞的广谱识别与覆盖率，更利用双抗原锚定作用提升了对正常组织的选择性，并加速了ADC复合物向肿瘤细胞内的内化效率 8。

        在AACR 2026年会上以口头报告和摘要（Abstract TPS908）形式披露的AVZO-103研究，展示了其针对最棘手耐药人群的临床前与临床开发成果。正在全球范围内招募患者的1/2期试验（BEACON-1 / NCT07193511），直接剑指那些既往已穷尽标准治疗——包括且特别强调在转移性环境中对靶向Nectin-4的EV发生难治或进展的晚期尿路上皮癌和其他实体瘤患者 8。临床前异种移植研究提供了令人信服的机制验证：在包含对Enfortumab Vedotin表现出明显耐药特征的肿瘤模型中，由于引入了全新的Topo-1载荷机制以及对TROP2旁路的联合靶向摄取，AVZO-103诱发了极其强烈的、完全克服了原有耐药性的肿瘤生长抑制和深度退缩 8。早期临床试验（1期剂量递增部分）的初步数据表明，在这些面临无药可救境地的超晚期、重度预处理患者群体中，单药治疗即产生了具有临床意义的疗效（包含多例完全缓解的深层响应），证实了该设计路线在克服受体下调型获得性耐药中的巨大潜力 8。

        在安全性方面，从传统的微管抑制剂载荷（如MMAE）切换为高活性但毒性特征更易控制的拓扑异构酶-1抑制剂，显著改变了药物的不良反应图谱。初步的剂量递增期安全性评估证明，这种双靶点、新载荷的ADC设计成功避开了第一代药物所面临的一些严重且不可逆的毒性（如严重的周围神经病变），不良反应与实验室异常均处于可控制和预测的范围内，支持了其向更高剂量及2期扩展队列的顺利推进 59。

       将Nectin-4/TROP2双重靶向策略列入核心推荐靶点，反映了ADC药物开发在面临临床耐药危机时的关键进化方向。单一的“魔法子弹（Magic Bullet）”理念正在让位于应对肿瘤适应性逃逸的“双重锁定”机制。对于因Nectin-4靶点丢失或膜内化障碍而对EV产生抗药性的尿路上皮癌患者而言，目前没有任何已获批的ADC可供选择 59。AVZO-103的优异表现及其在美国FDA获得的快速通道资格（Fast Track Designation）58，不仅证明了通过联合覆盖两种相互交织的细胞黏附/增殖标志物能够高效逆转这种极其棘手的耐药性，更为膀胱癌及包含三阴性乳腺癌在内的其他上皮癌构建了下一代更精准、更具韧性的ADC治疗蓝图。

全景转化视野：基于AACR 2026的多维结论与未来展望

      综观AACR 2026披露的上述十大具有代表性的前沿靶点及相关原创新药数据，现代肿瘤治疗学的演进路线图已经清晰浮现。这些突破不再局限于改善某种特定肿瘤的表面症状，而是深入到从细胞外基质物理重构、受体化学酶法修饰到胞内基因组表达调控的底层逻辑重塑。

       首先，针对极度“不可成药”驱动基因的化学工具已经完全成熟。 KRAS G12D（Zoldonrasib）和ARNT（NEO-811）的数据证明了分子胶（Molecular Glues）和空间位阻复合物等靶向蛋白修饰技术的成功。基于结构的计算药物设计能够开发出极其精妙的三重复合物，利用宿主细胞固有的降解机制或折叠蛋白（如亲环蛋白），将那些表面完全平滑、缺乏小分子结合口袋的致癌转录因子和信号枢纽彻底摧毁 5。这种通过改变蛋白丰度而非仅仅抑制酶活性的干预模式，为彻底攻克实体瘤长期以来的耐药“黑匣子”提供了降维打击的手段。

        其次，“通过复杂空间构型实现靶向毒性分离”是克服联合治疗毒性瓶颈的唯一出路。 在解决细胞周期与DDR网络干预（WEE1/PKMYT1）、双重免疫检查点阻断（PD-1/CTLA-4在胰腺癌的应用）以及T细胞重定向（DLL3三特异性抗体）等策略面临的致命系统性叠加毒性时，简单的剂量下调不再是首选。取而代之的是利用高维度生物学设计：利用生物标志物（CCNE1）精确富集超敏感人群以减少无效暴露 9；利用四价双抗的亲和力差异在肿瘤微环境中实现药物高浓度积聚而规避外周免疫毒性 10；或是利用多靶点抗原门控（B7-H3联合PD-L1）确保只有在双信号同时满足时才释放毁灭性攻击 46。这些机制确保了即使采用极度激进的杀伤手段，患者的全身安全性底线依然能够被坚实守护。

        第三，基于深度分子机制理解的“全人群免疫重塑”，正在打破“冷肿瘤”的屏障。 mRNA-4359肿瘤疫苗的成功（在黑色素瘤中实现83% ORR）是一个强有力的标志：我们不再被动地等待肿瘤微环境中天然存在特异性T细胞，而是通过mRNA递送平台，强行将肿瘤的防御机制（PD-L1和IDO1）转化为靶子，从外周淋巴结“逆向”生成并输入一支庞大的、具有高度特异性的新T细胞大军 11。同样的逻辑体现在E-688唾液酸酶工程上，通过物理剥离糖蛋白伪装，让冷肿瘤在先天与适应性免疫系统的双重火力下无所遁形 45。

          最后，“早期拦截与功能性治愈”的时代红利正在提前兑现。 Cilta-cel在无症状的高危冒烟型多发性骨髓瘤中取得的100% MRD阴性且随访期内无一进展的震撼数据（CAR-PRISM试验） 12，为整个肿瘤界吹响了战术革新的号角。这一成果雄辩地证实，当极具爆发力的细胞免疫疗法被战略性地前置部署于肿瘤细胞尚未产生深度基因组演化、免疫微环境尚未发生系统性崩坏的极早期（Stage 0）阶段时，其彻底清除恶性克隆、阻断自然病程并实现治愈的潜力将呈指数级放大。

         总体而言，2026年的AACR年会是抗肿瘤科学完成量变积累走向质变爆发的里程碑。无论是通过ADC（CLDN6, Nectin-4/TROP2）实现超越靶点异质性的无差别旁观者清除，还是通过合成致死（WEE1/PKMYT1）精准利用癌细胞的遗传弱点，抑或是前置高阶细胞疗法进行毁灭性拦截，上述十个兼具极致创新机制、卓越有效性数据与宽广安全窗的超级靶点，不仅代表了当下生物医药创新的最高成就，也毫无疑问将在未来5到10年内，深刻且永久地改写人类征服晚期甚至早期癌症的临床指南。

Works cited

1. American Cancer Society Scientists to Present Cancer Research Advancements at 2026 AACR Annual Meeting, accessed April 22, 2026, https://pressroom.cancer.org/AACR-2026

2. AACR Annual Meeting 2026, accessed April 22, 2026, https://www.aacr.org/meeting/aacr-annual-meeting-2026/

3. New Drugs on the Horizon sessions will offer first look at diverse therapeutics, accessed April 22, 2026, https://www.aacrmeetingnews.org/new-drugs-on-the-horizon-sessions-will-offer-first-look-at-diverse-therapeutics/

4. Highlights from AACR 2026 Day 1 - Oncodaily, accessed April 22, 2026, https://oncodaily.com/voices/aacr-2026-486969

5. Abstract 5791: Preclinical characterization of NEO-811, a novel molecular glue degrader of ARNT for the treatment of clear cell renal cell carcinoma - ResearchGate, accessed April 22, 2026, https://www.researchgate.net/publication/403487440_Abstract_5791_Preclinical_characterization_of_NEO-811_a_novel_molecular_glue_degrader_of_ARNT_for_the_treatment_of_clear_cell_renal_cell_carcinoma

6. AACR San Diego 2026: New Drugs on the Horizon - Drug Hunter, accessed April 22, 2026, https://drughunter.com/articles/aacr-san-diego-2026-new-drugs-on-the-horizon

7. AACR 2026: Preclinical Advances in Bispecific and Novel ADCs, accessed April 22, 2026, https://www.adcreview.com/conference-coverage/aacr/aacr-2026-preclinical-advances-in-bispecific-and-novel-adcs/amp/

8. A phase 1/2, first-in-human study of AVZO-103, a bispecific Nectin4/Trop2 antibody-drug conjugate (ADC), as monotherapy and in combination therapy in patients with locally advanced or metastatic urothelial cancer (UC) or other solid tumors. - ASCO, accessed April 22, 2026, https://www.asco.org/abstracts-presentations/257207

9. AACR: Zedoresertib and lunresertib combination shows promising antitumor activity, accessed April 22, 2026, https://www.mdanderson.org/newsroom/research-newsroom/aacr-zedoresertib-and-lunresertib-combination-shows-promising-antitumor-activity.h00-159854556.html

10. Cadonilimab Combination Demonstrates Promising Survival Benefit in Locally Advanced Pancreatic Cancer: Phase II COMPASSION-26 Data Presented at AACR 2026 - Barchart, accessed April 22, 2026, https://www.barchart.com/story/news/1412804/cadonilimab-combination-demonstrates-promising-survival-benefit-in-locally-advanced-pancreatic-cancer-phase-ii-compassion-26-data-presented-at-aacr-2026

11. Moderna to Present Phase 1/2 Data on Its Investigational Cancer Antigen Therapy mRNA-4359 as First-Line Therapy in Combination with Pembrolizumab in Locally Advanced or Metastatic Melanoma at the 2026 AACR Annual Meeting - 1stOncology, accessed April 22, 2026, https://www.1stoncology.com/blog/moderna-to-present-phase-12-data-on-its-investigational-cancer-antigen-therapy-mrna-4359-as-first-line-therapy-in-combination-with-pembrolizumab-in-locally-advancedmetastatic-melanoma-at-the-2026-aac1/

12. Dana-Farber Phase 2 Trial Shows Deep and Lasting Responses to CAR T-Cell Therapy for High-Risk Smoldering Multiple Myeloma, accessed April 22, 2026, https://www.dana-farber.org/newsroom/news-releases/2026/dana-farber-phase-2-trial-shows-deep-and-lasting-responses-to-car-t-cell-therapy-for-high-risk-smoldering-multiple-myeloma

13. Investigational KRAS(ON) Inhibitor Zoldonrasib Showed Effective and Durable Responses in Patients With Advanced G12D-mutated Lung Cancer | News Releases | AACR, accessed April 22, 2026, https://www.aacr.org/about-the-aacr/newsroom/news-releases/investigational-krason-inhibitor-zoldonrasib-showed-effective-and-durable-responses-in-patients-with-advanced-g12d-mutated-lung-cancer/

14. Zoldonrasib Shows Early Strength in Previously Treated KRAS G12D NSCLC, accessed April 22, 2026, https://oncodaily.com/oncolibrary/lung-oncology/zoldonrasib

15. Zoldonrasib Displays Early Safety, Efficacy in Pretreated KRAS G12D–Mutated NSCLC, accessed April 22, 2026, https://www.onclive.com/view/zoldonrasib-displays-early-safety-efficacy-in-pretreated-kras-g12d-mutated-nsclc

16. Experimental lung cancer pill posts 52% response in treated patients, accessed April 22, 2026, https://www.stocktitan.net/news/RVMD/revolution-medicines-to-present-updated-phase-1-clinical-data-for-2ho25qmppwgb.html

17. Revolution Medicines to Present Updated Phase 1 Clinical Data for Zoldonrasib in Patients with Previously Treated KRAS G12D Non-Small Cell Lung Cancer at the 2026 AACR Annual Meeting, accessed April 22, 2026, https://ir.revmed.com/news-releases/news-release-details/revolution-medicines-present-updated-phase-1-clinical-data

18. Zoldonrasib Deemed Safe, Effective in KRASG12D-mutant NSCLC, accessed April 22, 2026, https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/doi/10.1158/2159-8290.CD-NW2026-0040/783796/Zoldonrasib-Deemed-Safe-Effective-in-KRASG12D

19. AACR 2026: Zoldonrasib (RMC-9805) Demonstrates Effective and Durable Response in Patients With Advanced KRAS G12D-mutated Lung Cancer - Onco'Zine, accessed April 22, 2026, https://www.oncozine.com/aacr-2026-zoldonrasib-rmc-9805-demonstrates-effective-and-durable-response-in-patients-with-advanced-kras-g12d-mutated-lung-cancer/

20. Next-generation KRAS G12C Inhibitor Elisrasib Elicited Promising Response Rates in Patients With Advanced Lung Cancer | News Releases | AACR, accessed April 22, 2026, https://www.aacr.org/about-the-aacr/newsroom/news-releases/next-generation-kras-g12c-inhibitor-elisrasib-elicited-promising-response-rates-in-patients-with-advanced-lung-cancer/

21. D3 Bio to Showcase Its Innovative KRAS Pipeline at AACR 2026, Including an Oral Presentation at Clinical Plenary Session - FirstWord Pharma, accessed April 22, 2026, https://firstwordpharma.com/story/7143039

22. elisrasib (D3S-001) News - LARVOL Sigma, accessed April 22, 2026, https://sigma.larvol.com/product.php?e1=1001494&tab=newstrac

23. First Clinical Trials Plenary featured latest precision oncology therapies, accessed April 22, 2026, https://www.aacrmeetingnews.org/first-clinical-trials-plenary-featured-latest-precision-oncology-therapies/

24. Abstract CT303: Safety and efficacy of Elisrasib (D3S-001), a next generation GDP-bound KRAS G12C inhibitor, as monotherapy or combination therapy with cetuximab in previously treated metastatic CRC and PDAC: Results from a phase 1/2 study - ResearchGate, accessed April 22, 2026, https://www.researchgate.net/publication/403939713_Abstract_CT303_Safety_and_efficacy_of_Elisrasib_D3S-001_a_next_generation_GDP-bound_KRAS_G12C_inhibitor_as_monotherapy_or_combination_therapy_with_cetuximab_in_previously_treated_metastatic_CRC_and_PD

25. PROGRAM GUIDE - American Association for Cancer Research (AACR), accessed April 22, 2026, https://www.aacr.org/AM26programguide/

26. AACR 2026: Breakthroughs in DNA Damage Repair Inhibition, Dual Payload ADCs, and AI-Driven Biomarkers - Onco'Zine, accessed April 22, 2026, https://www.oncozine.com/aacr-2026-breakthroughs-in-dna-damage-repair-inhibition-dual-payload-adcs-and-ai-driven-biomarkers/

27. Initial Data Shows Safety for WEE1 PKMYT1 Inhibitor Combination in Advanced Solid Tumors - The ASCO Post, accessed April 22, 2026, https://ascopost.com/news/april-2026/initial-data-shows-safety-for-wee1-pkmyt1-inhibitor-combination-in-advanced-solid-tumors/

28. Abstract CT022: First data disclosure of the Phase I trial of the first in class combination of WEE1 inhibitor zedoresertib with PKMYT1 inhibitor lunresertib in patients with advanced solid tumors harboring CCNE1, FBXW7, or PPP2R1A genomic alterations - ResearchGate, accessed April 22, 2026, https://www.researchgate.net/publication/403937178_Abstract_CT022_First_data_disclosure_of_the_Phase_I_trial_of_the_first_in_class_combination_of_WEE1_inhibitor_zedoresertib_with_PKMYT1_inhibitor_lunresertib_in_patients_with_advanced_solid_tumors_harb

29. Following Oral Presentation of Phase I Data at AACR 2026, Debiopharm Announces FDA Fast Track Designation for Lunresertib in Combination With Zedoresertib for Genomic-Defined Platinum-Resistant Ovarian Cancer - STT Info, accessed April 22, 2026, https://www.sttinfo.fi/tiedote/71970654/following-oral-presentation-of-phase-i-data-at-aacr-2026-debiopharm-announces-fda-fast-track-designation-for-lunresertib-in-combination-with-zedoresertib-for-genomic-defined-platinum-resistant-ovarian-cancer?publisherId=58763726&lang=en

30. Following Oral Presentation of Phase I Data at AACR 2026, Debiopharm Announces FDA Fast Track Designation for Lunresertib in Combination With Zedoresertib for Genomic-Defined Platinum-Resistant Ovarian Cancer, accessed April 22, 2026, https://www.biospace.com/press-releases/following-oral-presentation-of-phase-i-data-at-aacr-2026-debiopharm-announces-fda-fast-track-designation-for-lunresertib-in-combination-with-zedoresertib-for-genomic-defined-platinum-resistant-ovarian-cancer

31. Following Oral Presentation of Phase I Data at AACR 2026, Debiopharm Announces FDA Fast Track Designation for Lunresertib in Combination with Zedoresertib for Genomic-Defined Platinum-Resistant Ovarian Cancer, accessed April 22, 2026, https://www.debiopharm.com/drug-development/press-releases/following-oral-presentation-of-phase-i-data-at-aacr-2026-debiopharm-announces-fda-fast-track-designation-for-lunresertib-in-combination-with-zedoresertib-for-genomic-defined-platinum-resistant-ovaria/

32. New Antibody-drug Conjugate Shows Clinical Benefit for Advanced Platinum-resistant Ovarian Cancer, accessed April 22, 2026, https://www.aacr.org/about-the-aacr/newsroom/news-releases/new-antibody-drug-conjugate-shows-clinical-benefit-for-advanced-platinum-resistant-ovarian-cancer/

33. Abstract 6750: QLS5132, a highly selective anti-CLDN6 ADC with broader therapeutic window - ResearchGate, accessed April 22, 2026, https://www.researchgate.net/publication/390986746_Abstract_6750_QLS5132_a_highly_selective_anti-CLDN6_ADC_with_broader_therapeutic_window

34. Advanced Platinum-Resistant Ovarian Cancer: Investigational ADC Shows Activity, accessed April 22, 2026, https://ascopost.com/news/april-2026/advanced-platinum-resistant-ovarian-cancer-investigational-adc-shows-activity/

35. AACR 2026 Recaps Day 2, accessed April 22, 2026, https://oncodaily.com/voices/aacr-2026-487958

36. AACR 2026 – Qilu challenges Torl in Claudin6 | ApexOnco - Oncology Pipeline, accessed April 22, 2026, https://www.oncologypipeline.com/apexonco/aacr-2026-qilu-challenges-torl-claudin6

37. Second Clinical Trials Plenary highlighted results of next-generation antibody-drug conjugates - AACR Annual Meeting News, accessed April 22, 2026, https://www.aacrmeetingnews.org/second-clinical-trials-plenary-highlighted-results-of-next-generation-antibody-drug-conjugates/

38. Cilta-Cel Generates 100% ORR, MRD-Negativity Rate in High-Risk Smoldering Myeloma, accessed April 22, 2026, https://www.onclive.com/view/cilta-cel-generates-100-orr-mrd-negativity-rate-in-high-risk-smoldering-myeloma

39. First results of CAR-PRISM: early safety and efficacy of CAR-T in high-risk smoldering myeloma - YouTube, accessed April 22, 2026, https://www.youtube.com/watch?v=WT451Y0OtlM

40. ASCO GU 2026: Efficacy and Safety of the DLL3/CD3 T-Cell Engager Obrixtamig in Patients with Genitourinary Extrapulmonary Neuroendocrine Carcinomas with High or Low DLL3 Expression: Results from an Ongoing Phase I Trial - UroToday, accessed April 22, 2026, https://www.urotoday.com/conference-highlights/asco-gu-2026/asco-gu-2026-prostate-cancer/166929-asco-gu-2026-efficacy-and-safety-of-the-dll3-cd3-t-cell-engager-obrixtamig-in-patients-with-genitourinary-extrapulmonary-neuroendocrine-carcinomas-with-high-or-low-dll3-expression-results-from-an-ongoing-phase-i-trial.html

41. Abstract 4046: A novel DLL3 trispecific T cell engager antibody integrating the CD2/CD58 co-stimulatory pathway demonstrates superior antitumor efficacy and balanced safety profile - AACR Journals, accessed April 22, 2026, https://aacrjournals.org/cancerres/article/86/7_Supplement/4046/779546/Abstract-4046-A-novel-DLL3-trispecific-T-cell

42. Engineering CD3/CD137 Dual Specificity into a DLL3-Targeted T-Cell Engager Enhances T-Cell Infiltration and Efficacy against Small-Cell Lung Cancer - AACR Journals, accessed April 22, 2026, https://aacrjournals.org/cancerimmunolres/article/12/6/719/745447/Engineering-CD3-CD137-Dual-Specificity-into-a-DLL3

43. Henlius to Showcase Seven FIC/BIC Innovative Assets at AACR 2026, Highlighting Accelerated Early-Stage Innovation, accessed April 22, 2026, https://www.henlius.com/en/NewsDetails-5792-26.html

44. Antengene Presents Three Novel Programs at AACR 2026, Highlighting Next-Generation ADC and AnTenGager® TCEs, accessed April 22, 2026, https://www.prnewswire.com/news-releases/antengene-presents-three-novel-programs-at-aacr-2026-highlighting-next-generation-adc-and-antengager-tces-302745764.html

45. Palleon Pharmaceuticals Presents First-in-Class B7-H3 Targeted Sialidase at the 2026 AACR Annual Meeting, accessed April 22, 2026, https://www.morningstar.com/news/business-wire/20260420143441/palleon-pharmaceuticals-presents-first-in-class-b7-h3-targeted-sialidase-at-the-2026-aacr-annual-meeting

46. Abstract 5599: ATG-125, a novel B7H3 × PD-L1 bispecific antibody-drug conjugate, demonstrates potent antitumor efficacy by dual targeting of immune evasion and direct tumor killing - ResearchGate, accessed April 22, 2026, https://www.researchgate.net/publication/403496337_Abstract_5599_ATG-125_a_novel_B7H3_PD-L1_bispecific_antibody-drug_conjugate_demonstrates_potent_antitumor_efficacy_by_dual_targeting_of_immune_evasion_and_direct_tumor_killing

47. Antengene Unveils Next-Gen Cancer Pipeline at AACR, Showcasing Dual-Action ADC and Novel T-Cell Engagers - BigGo Finance, accessed April 22, 2026, https://finance.biggo.com/news/G94Znp0BNZYCTTDvgup9

48. Preclinical Data of Novel B7-H3 ADC ICP-B794 Unveiled at 2026 AACR, Demonstrating Superior Anti-Tumor Activity and Safety - InnoCare Pharma, accessed April 22, 2026, https://www.innocarepharma.com/en/news/activity/en020260420-Preclinical-Data-of-Novel-B7-H3-ADC-ICP-B794-Unveiled-at-2026-AACR

49. Frontline mRNA Vaccine Plus Pembrolizumab Achieves 83% ORR in Melanoma | Targeted Oncology - Immunotherapy, Biomarkers, and Cancer Pathways, accessed April 22, 2026, https://www.targetedonc.com/view/frontline-mrna-vaccine-plus-pembrolizumab-achieves-83-orr-in-melanoma

50. Moderna to Present Phase 1/2 Data on Its Investigational Cancer Antigen Therapy mRNA-4359 as First-Line Therapy in Combination with Pembrolizumab in Locally Advanced or Metastatic Melanoma at the 2026 AACR Annual Meeting, accessed April 22, 2026, https://www.biospace.com/press-releases/moderna-to-present-phase-1-2-data-on-its-investigational-cancer-antigen-therapy-mrna-4359-as-first-line-therapy-in-combination-with-pembrolizumab-in-locally-advanced-or-metastatic-melanoma-at-the-2026-aacr-annual-meeting

51. Moderna to Present Phase 1/2 Data on Its Investigational Cancer Antigen Therapy mRNA-4359 as First-Line Therapy in Combination with Pembrolizumab in Locally Advanced or Metastatic Melanoma at the 2026 AACR Annual Meeting | Morningstar, accessed April 22, 2026, https://www.morningstar.com/news/accesswire/1158280msn/moderna-to-present-phase-12-data-on-its-investigational-cancer-antigen-therapy-mrna-4359-as-first-line-therapy-in-combination-with-pembrolizumab-in-locally-advanced-or-metastatic-melanoma-at-the-2026-aacr-annual-meeting

52. AACR 2026: Moderna, Revolution, Zymeworks and BeOne showcase new data, accessed April 22, 2026, https://www.biospace.com/drug-development/aacr-2026-moderna-revolution-zymeworks-and-beone-showcase-new-data

53. Abstract CT145: A phase II, multicenter, open-label study (COMPASSION-26) of cadonilimab, a PD-1/CTLA-4 bispecific antibody,combined with chemotherapy (chemo) as first-line therapy for advanced pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) - ResearchGate, accessed April 22, 2026, https://www.researchgate.net/publication/403941668_Abstract_CT145_A_phase_II_multicenter_open-label_study_COMPASSION-26_of_cadonilimab_a_PD-1CTLA-4_bispecific_antibodycombined_with_chemotherapy_chemo_as_first-line_therapy_for_advanced_pancreatic_ducta

54. Evaluating cadonilimab efficacy and safety in retrospective first line treatment for advanced pancreatic cancer - PMC, accessed April 22, 2026, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12397914/

55. Cadonilimab Combination Demonstrates Promising Survival Benefit in Locally Advanced Pancreatic Cancer: Phase II COMPASSION-26 Data Presented at AACR 2026 - PR Newswire, accessed April 22, 2026, https://www.prnewswire.com/news-releases/cadonilimab-combination-demonstrates-promising-survival-benefit-in-locally-advanced-pancreatic-cancer-phase-ii-compassion-26-data-presented-at-aacr-2026-302748026.html

56. AACR: Clinical trial presentations feature advances across cancer care | UT MD Anderson, accessed April 22, 2026, https://www.mdanderson.org/newsroom/research-newsroom/aacr-clinical-trial-feature-advances-across-cancer-care.h00-159854556.html

57. Pipeline & Science - Avenzo Therapeutics, accessed April 22, 2026, https://avenzotx.com/pipeline-and-science/

58. Oncology Drugs Fast-Tracked by the FDA in January 2026, accessed April 22, 2026, https://www.oncologynewscentral.com/drugs/info/oncology-drugs-fast-tracked-by-the-fda-in-january-2026

59. Novel Bispecific ADC Earns FDA Fast Track Status in Urothelial Cancer - CancerNetwork, accessed April 22, 2026,