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（要点总结）
本篇主要介绍了免疫疾病的基础发生机理和重要信号通路。
·过敏反应发生过程：由“上游-中游-下游”三层信号介导。上游：刺激物导致上皮屏障破坏，上皮细胞释放出警报素因子（TSLP、IL-33、IL-25）；中游：警报素因子刺激淋巴细胞分化并释放出效应细胞因子（IL-4、IL-5、IL-13等）；下游：效应细胞因子调控下游多条信号通路，促进炎症和过敏发生发展。
·自身免疫性疾病的发生过程：大多数自身免疫性疾病被假设具有共同的病因和发病机制，主要是遗传因素+环境因素共同作用的结果，分子机理主要涉及免疫系统失衡、对自身抗原的免疫耐受丧失，以及自身-非自身识别受损等。恢复免疫细胞的正常功能或消除失调的免疫细胞已被认为是治疗自身免疫性疾病的有效策略。
·免疫及炎症相关的重要信号通路：包括免疫系统的“雷达”——TLR信号通路，以及负责启动下游细胞增殖、生长、凋亡以及炎症反应等生理过程的NF-κB、JAK-STAT、MAPK等信号通路。
当免疫系统错误识别自身组织/过度反应时，则会引发免疫疾病，致病机理涉及免疫系统失调、信号传导故障等诸多复杂原因。
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过敏反应的发生过程
过敏反应包括特应性皮炎、过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎、荨麻疹、哮喘、食物过敏、药物过敏性休克等，其症状发生由上-中-下游信号通路的多种细胞及细胞因子广泛参与。
哮喘反应的炎症通路
*资料来源：Tamari M, Trier AM, Kim BS. Emerging targeted therapeutics underscore immunologic heterogeneity of asthma. J Allergy Clin Immunol. 2021;148(3):719-721. doi:10.1016/j.jaci.2021.07.008
（1）上游信号：当环境刺激物（病原体、污染物、过敏源等）导致上皮屏障破坏，上皮细胞会释放出警报素因子（TSLP、IL-33、IL-25），这些因子会促进并诱导初始淋巴细胞分化，并产生多种促炎细胞因子来扩大免疫和炎症反应。
（2）中游信号：警报素因子刺激淋巴细胞（包括T细胞和B细胞）分化并释放出效应细胞因子，其中由T细胞分化的Th2细胞所分泌的细胞因子（IL-4、IL-13和IL-5）是I型超敏反应和二型免疫反应的重要中枢。
（3）下游信号：细胞因子进一步促进多种免疫细胞释放出炎性介质，并调控下游多条信号通路来促进炎症和过敏发生发展，这些细胞因子诱导的下游产物和激活的下游信号通路是过敏及炎症反应的主要执行者。
下游主要产物包括：由IL-4/IL-13诱导B细胞分泌的IgE、引发过敏生理反应的核心物质组胺及其H1受体、与免疫细胞活化和炎症介质释放相关的PDE4等；调控的下游信号通路包括：NF-κB、JAK-STAT、MAPK等。
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自身免疫性疾病的发生过程
因发病机制的复杂性，迄今为止，自身免疫性疾病的致病机制仍未全面阐明。自身免疫性疾病症状往往具有高度器官异质性，但核心表现往往具有相似性（例如：均会出现组织炎症反应），因此大多数自身免疫性疾病被假设具有共同的病因和发病机制，主要包括：
（1）遗传因素：多种自身免疫性疾病具有家族遗传的倾向。例如：“自身免疫性多内分泌腺病1型（APS-1）”主要因AIRE基因突变，阻碍了髓样胸腺上皮细胞（mTECs）的组织特异性抗原的表达，导致自身反应性T细胞的清除受损或Treg的产生诱导不足，进而引发了严重的多器官损伤。
（2）环境因素：药物、病毒感染和紫外线辐射在内的各种环境风险因素，可以通过影响表观遗传修饰来影响自身免疫性疾病的发病机制。一种假说认为，空气污染可以通过分子模拟（外源性抗原因序列/结构与机体自身抗原相似而导致自身免疫反应激活）等多种机制增强全身炎症和自身免疫反应。
从具体分子机理来说：自身免疫性疾病主要涉及以下机制：免疫系统失衡、对自身抗原的免疫耐受丧失，以及自身-非自身识别受损等，具体表现包括：发挥免疫抑制作用的调节性T细胞（Tregs）的数量和功能异常、树突状细胞（DCs）亚群及其功能显著改变、中性粒细胞NETs触发自身免疫反应、DNase功能丧失或被抑制等。因此，恢复免疫细胞的正常功能或消除失调的免疫细胞已被认为是治疗自身免疫性疾病的有效策略。
系统性红斑狼疮（SLE）的发病机制
*资料来源：[1] Vivas AJ, Boumediene S, Tobón GJ. Predicting autoimmune diseases: A comprehensive review of classic biomarkers and advances in artificial intelligence. Autoimmun Rev. 2024;23(9):103611. doi:10.1016/j.autrev.2024.103611.
[2] Tsokos GC, Lo MS, Reis PC, Sullivan KE. New insights into the immunopathogenesis of systemic lupus erythematosus. Nat Rev Rheumatol [Internet] 2016;12(12):716–30. Available from: https://doi.org/10.1038/nrrh eum.2016.186.
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免疫及炎症重要信号通路
免疫及炎症疾病的发生涉及到细胞内复杂的信号网络，这个网络由细胞因子/生长因子以及多条信号通路组成，构成了“上游触发→核心转导→下游效应”的作用路径，从而高效调控免疫细胞的活化、增殖、分化及炎症因子的产生。
（1）免疫系统的“雷达”——TLR信号通路
TLR信号通路：是先天免疫的核心识别通路，通过识别病原体相关分子模式（PAMPs）激活下游信号，快速启动免疫应答并调控适应性免疫。包括MyD88依赖通路和TRIF依赖通路两种途径。
TLR信号通路
（2）免疫系统的“信使”——多种细胞因子
免疫细胞产生的众多效应因子（如ILs、IFNs、TNF-α等）负责将免疫信号传递给各种信号通路，同时招募“免疫大军”到目标位置启动杀伤效应和炎症反应。
（3）免疫系统的“中央处理器”——下游多条信号通路
NF-κB、JAK-STAT、MAPK等信号通路负责处理信息并下达后续指令，可启动下游细胞增殖、生长、凋亡以及炎症反应等生理过程相关基因的转录表达，并产生更多的细胞因子来放大/调控免疫及炎症反应。
NF-κB信号通路: 可由“经典途径”/“非经典途径”激活，调控多种细胞应答，包括免疫反应、炎症调控、细胞增殖和存活等。
NF-κB信号通路
MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）信号通路：该通路是参与细胞的生长、发育、分化、凋亡等一系列细胞生理活动的重要信号通路，通过三级的信号传递过程调节多种重要的生理/病理效应。
MAPK信号通路
JAK-STAT信号通路：是参与细胞增殖、分化、凋亡以及免疫调节等生物学过程的重要通路，与红细胞增多症、血小板增多症、白血病、骨髓纤维化等血液疾病，以及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、红斑狼疮等自身免疫性疾病的发生息息相关。
JAK-STAT信号通路
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总结
免疫疾病的发生涉及到复杂的信号传导网络及多样化的生理过程，其中许多机制尚未被完全阐明。随着研究者们的不懈努力，分子层面的证据出现，将会为更多新型免疫药物的研发指引道路。
To be continued……
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