《Science》刊登国际合作团队的重要成果：研究者系统评估了家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia, FH）关键基因 LDLR 的约1.7万个错义变异（missense variants），构建出目前最全面的LDLR序列-功能图谱（sequence–function map）。该资源为临床检测中大量“意义未明变异（VUS）”的解释提供了实验依据，有望显著提升FH的诊断率与风险评估精度。
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? 研究背景
FH是一种常见的单基因代谢病，携带致病突变者的低密度脂蛋白（LDL）清除能力下降，导致血浆胆固醇升高并增加心血管风险。虽然测序技术普及，但大量LDLR变异仍无法确定功能效应，成为临床诊断瓶颈。
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⚙️ 技术与方法
研究由匹兹堡大学医学院教授 Frederick Roth 领衔完成。团队建立高通量多重体外功能测定系统（multiplexed in vitro assay），系统分析LDLR变异对三项关键功能的影响：
1. 细胞表面受体丰度
2. LDL结合能力
3. LDL摄取效率
所得功能评分揭示各突变对LDLR介导胆固醇清除的影响，为致病性判断提供定量依据。
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? 主要发现
团队获得了7000余个变异的高置信功能数据，涵盖数百个以往无法分类的VUS。部分配体结合结构域的变异虽不直接影响LDL结合，却通过调节极低密度脂蛋白（VLDL）的竞争作用间接降低LDL摄取，揭示了新的生化机制。
结合ACMG/AMP标准，研究者利用功能评分重新分类变异：
• 丧失功能者上调为“可能致病”或“致病”；
• 功能正常者下调为“良性”。
合著者 Robert Hegele 指出：“功能实验证据可使模糊的检测结果转化为可执行的临床诊断。”
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? 临床验证与前景
利用英国生物样本库和All of Us数据，研究验证LDLR功能评分可预测个体LDL水平及FH风险，证明其可直接用于临床风险评估与治疗决策。
Roth表示：“基因测序结合功能查表将帮助发现更多可从降脂治疗中获益的患者。”
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? 意义与展望
该研究是Atlas of Variant Effects Alliance的重要里程碑，为基因功能注释提供了新范式。LDLR图谱的发布，不仅深化了对胆固醇代谢机制的理解，也为心血管精准医学的实施奠定了基础。
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? 研究背景
FH是一种常见的单基因代谢病，携带致病突变者的低密度脂蛋白（LDL）清除能力下降，导致血浆胆固醇升高并增加心血管风险。虽然测序技术普及，但大量LDLR变异仍无法确定功能效应，成为临床诊断瓶颈。
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⚙️ 技术与方法
研究由匹兹堡大学医学院教授 Frederick Roth 领衔完成。团队建立高通量多重体外功能测定系统（multiplexed in vitro assay），系统分析LDLR变异对三项关键功能的影响：
1. 细胞表面受体丰度
2. LDL结合能力
3. LDL摄取效率
所得功能评分揭示各突变对LDLR介导胆固醇清除的影响，为致病性判断提供定量依据。
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? 主要发现
团队获得了7000余个变异的高置信功能数据，涵盖数百个以往无法分类的VUS。部分配体结合结构域的变异虽不直接影响LDL结合，却通过调节极低密度脂蛋白（VLDL）的竞争作用间接降低LDL摄取，揭示了新的生化机制。
结合ACMG/AMP标准，研究者利用功能评分重新分类变异：
• 丧失功能者上调为“可能致病”或“致病”；
• 功能正常者下调为“良性”。
合著者 Robert Hegele 指出：“功能实验证据可使模糊的检测结果转化为可执行的临床诊断。”
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? 临床验证与前景
利用英国生物样本库和All of Us数据，研究验证LDLR功能评分可预测个体LDL水平及FH风险，证明其可直接用于临床风险评估与治疗决策。
Roth表示：“基因测序结合功能查表将帮助发现更多可从降脂治疗中获益的患者。”
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? 意义与展望
该研究是Atlas of Variant Effects Alliance的重要里程碑，为基因功能注释提供了新范式。LDLR图谱的发布，不仅深化了对胆固醇代谢机制的理解，也为心血管精准医学的实施奠定了基础。